Methotrexate 105

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Pratiquez British Dental Journal 198. 83-85 (2005) Publié en ligne le 22 Janvier 2005 doi: 10.1038 / sj. bdj.4811972 méthotrexate et ulcération buccale GMJ Deeming 1. J Collingwood 2 MN Pemberton 3 méthotrexate est de plus en plus utilisés dans la gestion des les troubles inflammatoires chroniques telles que la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. Les dentistes sont susceptibles de rencontrer paitients prenant un traitement par le méthotrexate à long terme. Methotrexate a la capacité de provoquer une ulcération buccale et praticiens dentaires doivent être attentifs à cet effet indésirable possible. Résumé méthotrexate est bien établie dans le traitement médicamenteux de diverses maladies néoplasiques. Plus récemment, il est devenu de plus en plus utilisé comme un traitement une fois par semaine à faible dose d'affections telles que le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde. Les essais cliniques ont montré son efficacité dans ces conditions et il est probable que les dentistes vont rencontrer les patients prenant ce médicament dans la pratique dentaire générale. ulcération buccale peut se produire comme un effet secondaire du traitement par le méthotrexate. Cela peut être dû à un manque de suppléments d'acide folique ou de surdosage en raison de la confusion en ce qui concerne son régime une fois par semaine. Illustrations de ces problèmes, qui ont d'abord présenté dans un cabinet dentaire, sont donnés. les interactions médicamenteuses importantes du méthotrexate se rapportant à la dentisterie sont discutées. Introduction Le méthotrexate est un médicament modulant antimétabolite et immunitaire. Lorsqu'il est pris à une dose élevée de son utilisation est bien établie comme agent chimiothérapeutique dans le traitement des maladies malignes, incluant la leucémie, le lymphome non hodgkinien et un certain nombre de tumeurs solides. Methotrexate a également trouvé un autre rôle lorsqu'ils sont pris à des doses plus faibles dans le contrôle des maladies inflammatoires chroniques comme la polyarthrite rhumatoïde et le psoriasis. 1, 2 Il y a également eu un intérêt récent pour l'utilisation de methotrexate dans le traitement de la maladie de Crohn et la maladie oculaire. 3, 4 Pour ces conditions non malignes, il est généralement donné à une dose une fois par semaine jusqu'à 25 mg. 2 Dans la maladie rhumatoïde le médicament a prouvé populaire comme une alternative aux stéroïdes systémiques et azathioprine car il est efficace tout en manquant les vastes effets secondaires des stéroïdes systémiques. Le méthotrexate peut également améliorer la survie chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, en grande partie grâce à la réduction de la mortalité cardiovasculaire. 5 Le succès de faibles doses de méthotrexate traitements à long terme signifie que plus de patients dans la communauté prennent ce médicament. Les dentistes sont de plus en plus susceptibles de rencontrer des patients prenant le méthotrexate et la conscience de ses implications au sein de la dentisterie est important. A titre d'illustration de son potentiel de causer des effets indésirables oraux, nous rapportons ici deux cas de méthotrexate ulcération buccale associée, qui a présenté dans un cabinet dentaire. Rapport de cas 1 A 63-year-old femme a été renvoyée à l'unité de médecine buccale par son praticien. Elle se plaignait d'ulcération buccale généralisée douloureuse pendant 10 jours. Elle n'a eu aucun antécédent d'ulcération buccale. Les antécédents médicaux ont montré que le patient d'avoir l'arthrite rhumatoïde. Elle était par ailleurs bien sans allergies connues. Elle ne fumait pas et bu de l'alcool rarement. Ses médicaments sur présentation comprennent: le méthotrexate, la prednisolone, l'acide folique (5 mg par semaine), l'ibuprofène, le diclofénac et le célécoxib. Elle avait commencé une dose une fois par semaine de méthotrexate 10 mg 6 mois auparavant. Elle avait récemment visité la Pologne de rester avec des parents, et il y a environ 1 mois, alors que lors de ce voyage, avait consulté un médecin local que son arthrite rhumatoïde avait empiré. Elle avait conseillé à son augmenter la dose une fois par semaine de méthotrexate 10 mg une fois par jour à la prednisolone (total hebdomadaire de 70 mg), elle a également été prescrit (8 mg par jour) et le diclofénac (100 mg par jour) pour le soulagement symptomatique. Examen extra-orale a montré une ulcération des lèvres. Examen intra-orale a montré de multiples zones peu profondes d'ulcération dans le plancher de la bouche, de la muqueuse buccale et labiale et le palais mou, le tout sur un fond d'une muqueuse érythémateuse (Fig. 1). image en taille réelle (42 KB) L'impression clinique était de la mucite orale secondaire au méthotrexate surdosage. Des dispositions ont été prises pour le patient de voir son rhumatologue le lendemain. On lui a conseillé de ne pas prendre plus méthotrexate dans l'intervalle et prescrit gluconate de chlorhexidine (Corsodyl) collutoires pour le soulagement symptomatique. Lors de la révision après 5 semaines, les symptômes de patients avaient diminué et l'ulcération avaient résolu entièrement sur la période intermédiaire. Le patient était maintenant conforme avec le régime correct de la drogue (méthotrexate 10 mg par semaine, l'acide folique 5 mg par semaine) et sa polyarthrite rhumatoïde est restée bien contrôlée. Rapport de cas 2 A 75 ans auto homme présenté à l'unité de dommages dentaires avant d'être vu dans l'unité de médecine buccale. Il a donné une histoire de deux mois d'ulcération douloureuse orale affectant la langue, la muqueuse buccale, la lèvre inférieure et de la gorge. Il avait pas d'antécédents d'ulcération buccale. L'histoire médicale a révélé qu'il avait souffert de polyarthrite rhumatoïde depuis 30 ans. Il avait commencé à prendre le méthotrexate 2,5 mg une fois par semaine 4 ans plus tôt cette dose ayant été lentement augmentée jusqu'à une dose hebdomadaire de 17,5 mg, 6 mois avant la présentation. Il avait aussi un souffle cardiaque et de longue date de l'anémie ferriprive. Il n'a pas d'allergies connues. Il ne fumait pas, ni boire de l'alcool. Ses autres médicaments comprenaient: prednisolone (10 mg par jour pendant 5 ans), l'oméprazole (Losec) et le sulfate ferreux. Un récent décompte du sang périphérique a montré un taux d'hémoglobine de 12,6 g dl -1 (MCV soulevée à 99fl, différentiel de globules blancs normaux). La ferritine sérique et de la vitamine B 12 étaient dans la plage normale. les niveaux de folate ne pouvaient pas être mesurés en laboratoire a utilisé un dosage microbiologique qui est inexacte, en présence de methotrexate. A l'examen intra-oral, plusieurs ulcères superficiels superficiels ont été observés allant de 3 à 10 mm de diamètre, ce qui affecte la voie buccale non kératinisé, labiale et languette muqueuse (fig. 2). image en taille réelle (49 KB) Un diagnostic provisoire de méthotrexate liée ulcération buccale a été faite. Le questionnement plus près, il est devenu évident qu'il prenait son méthotrexate mal (à savoir 2,5 mg par jour au lieu d'une dose hebdomadaire de 17,5 mg) et il n'a pas pris la supplémentation en acide folique. Comme traitement, le patient a été prescrit topique betamethasone rince-bouche (500 g dans 10 ml d'eau), et le contact avec son rhumatologue a été créé. Lors de la révision, deux semaines plus tard, le patient a rapporté un certain soulagement symptomatique avec le rince-bouche. Suite à une consultation avec son rhumatologue, il était en train de prendre le méthotrexate 17,5 mg dans une dose hebdomadaire et l'acide folique 5 mg une fois par semaine. Après examen après quatre semaines a montré la résolution de l'ulcération buccale et une réduction concomitante des symptômes oraux. Les patients l'arthrite rhumatismale sont restés bien contrôlés sur le méthotrexate une fois par semaine et le régime de l'acide folique de dosage. Six mois plus tard, le patient est resté sans ulcération buccale. Discussion ulcération buccale sévère, en tant que composante de la mucite orale, est une caractéristique commune de court terme, les régimes de méthotrexate à forte dose utilisés dans le traitement d'une maladie maligne. Cette mucite est difficile à gérer et provoque beaucoup de détresse chez les patients atteints. 6 ulcération buccale dans les faibles doses de régimes de traitement méthotrexate de la polyarthrite rhumatoïde est moins fréquente. Le risque d'une forte dose d'origine accidentelle cependant, est augmentée par le régime de dosage inhabituel. Une fois par semaine, plutôt que l'administration quotidienne, aide à réduire le risque d'hépatotoxicité, mais il peut créer de la confusion et conduire à un surdosage si le médicament est pris quotidiennement par inadvertance. 7 Dans ce cas, la mucite orale peut être attendue, comme illustré dans le premier cas présenté ici. En raison de la fréquence de cette erreur se produit, l'Agence nationale de la sécurité des patients a récemment fait diverses recommandations pour tenter de réduire la fréquence des événements indésirables chez les patients prenant de faible dose de méthotrexate. 8 En plus d'erreur de dosage, les médicaments interagissant peuvent également influer sur les niveaux de méthotrexate sériques. 2 De la pertinence dentaire, l'aspirine et d'autres médicaments anti-inflammatoires non-stéroïdiens (AINS) ont la capacité de réduire l'excrétion du méthotrexate par leur effet sur les tubules rénaux. Le British National Formulary conseille que la dose de méthotrexate doit être surveillée attentivement si l'aspirine ou d'autres AINS sont administrés simultanément. 2 Les patients doivent également être informés d'éviter l'automédication avec over-the-counter aspirine ou l'ibuprofène. L'excrétion methotrexate est également réduite par la pénicilline, ce qui augmente le risque de toxicité. l'oxyde nitreux augmente les effets anti-folate de methotrexate et de leur utilisation simultanée, comme dans une sédation par inhalation, doit être évitée. 2 L'action du méthotrexate dans le psoriasis et la polyarthrite rhumatoïde reste incertaine, bien que les effets inhibiteurs sur les cytokines peuvent être importantes. Dans la thérapie du cancer, il empêche la division cellulaire normale. Methotrexate est un inhibiteur de la dihydrofolate-réductase, une enzyme qui réduit l'acide folique en une forme active, où il agit comme un co-facteur pour la production d'acides nucléiques essentiels pour la synthèse de l'ADN. Cet effet sur la réduction de la formation de l'ADN et le renouvellement cellulaire est responsable à la fois l'effet thérapeutique et les effets secondaires les plus fréquents. Le méthotrexate affecte principalement les cellules subissant une rotation rapide, y compris la muqueuse et de la moelle osseuse, d'où myélosuppression et mucite sont parmi les effets indésirables rapportés plus communs. 1 myélosuppression, dans les formes de leucopénie ou de thrombocytopénie a été trouvé à environ 8 des patients rhumatoïdes sur une moyenne de 10,7 mg de méthotrexate par semaine. 9 pancytopénie a également été enregistrée sur le bas methorexate de dose, y compris chez les patients qui ont par la suite décédés. 10 Une incidence beaucoup plus élevée de suppression de la moelle est considérée dans l'insuffisance rénale et avec des doses élevées. Hépatotoxicité est rapporté comme ayant une incidence comprise entre 3 et 25 patients atteints de psoriasis sur une thérapie par methotrexate à long terme. 1 rhumatoïdes patients atteints d'arthrite ont tendance à prendre des doses légèrement plus faibles et ils sont en même temps que moins susceptibles de souffrir d'hépatotoxicité. Les dommages rénaux est un problème à haute dose, mais rare au niveau de la maladie modifiant rhumatoïde. En dépit de la gravité de ses effets secondaires, le méthotrexate est l'un des profils les plus bas d'effets secondaires de la maladie modifiant les médicaments et a été montré pour avoir l'un des taux d'abandon les plus bas en raison de la toxicité de ce groupe, 15 en 6 mois. 9 L'effet secondaire du méthotrexate des plus importants pour les dentistes est celui de la mucite et ulcération buccale. Ceci est généralement dépendant de la dose. Comme déjà indiqué, le méthotrexate à haute dose utilisée dans le traitement des maladies malignes provoque souvent une mucite. Les niveaux rapportés de stomatite ou une ulcération affectant la muqueuse buccale dans les études de faible dose de méthotrexate cependant, sont très variés. Une étude réalisée par Kremer et al. 11 ont trouvé jusqu'à 55 patients ont rapporté des épisodes de la bouche douleur sur une période de 90 mois tout en prenant faible dose de méthotrexate. Une autre étude de questionnaire rétrospectif par Ince et al. 12 ont trouvé une prévalence de 37,2 de stomatite auto-rapportés chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde prenant le méthotrexate, comparativement à 19,5 dans un groupe témoin. Cette étude a également constaté que des personnes souffrant de lésions buccales tout en prenant le méthotrexate, 15,7 avaient plus de quatre lésions buccales et 31,5 présentaient des lésions d'une durée de 1 semaine. Dans ces deux études ne supplémentation en acide folique a été donné. Singh et al. 9 regardé les profils de toxicité de tous les modificateurs de la maladie anti-rhumatismaux et trouvé le groupe méthotrexate a donné les plus hauts niveaux de l'ulcération de la muqueuse, 87 événements pour 1000 années-patients (dose moyenne de 10,7 mg par semaine). Parmi les autres médicaments de ce groupe, l'or oral (76 événements) a donné le prochain niveau le plus élevé, suivi par l'or intramusculaire (55 événements), D-pénicillamine (38 événements), azathioprine (35 événements) et hydroxychloroquine (8 événements). Il est connu depuis un certain temps que la prédisposition à un grand nombre des effets indésirables du traitement par le méthotrexate tels que mucite, comprennent des facteurs tels que la carence en folate et l'utilisation concomitante d'autres médicaments antifolates. 13 Des efforts ont donc été faits pour prévenir certains des effets indésirables tout en préservant le bénéfice thérapeutique de méthotrexate en utilisant la supplémentation en folates. Il y a deux folates circulants physiologiques: l'acide folique et l'acide folinique. Ils ont des actions dans la cellule. Methotrexate en concurrence avec l'acide folinique pour l'entrée dans la cellule au niveau des récepteurs de folate cellulaire alors que l'acide folique ne fait pas. l'acide folinique, l'acide folique en tant que co-enzyme réduite, peut participer à l'ADN et la synthèse d'ARN sans la nécessité d'une réduction de l'acide folique dihydrofolate reductase est cependant dépendante de la réduction par cette enzyme. L'acide folinique (ou le leucovirin équivalent synthétique) peuvent également déplacer le méthotrexate de la dihydrofolate réductase créant ainsi un approvisionnement en folate intracellulaire totalement réduite. En raison de ces mécanismes, l'acide folinique peut être utilisé comme thérapie de secours pour contrer le methotrexate ou la mucosite grave myélosuppression induite. La supplémentation en acide folinique pour réduire les effets indésirables chez les patients rhumatoïdes a été essayé et a été montré pour être le plus utile lorsqu'il est administré 24 heures après le méthotrexate pour minimiser l'inhibition de l'action thérapeutique de méthotrexate. 14 supplementation en acide folique a été également montré pour être efficace pour réduire les effets néfastes du méthotrexate, avec une diminution de la perte de l'effet thérapeutique et moins la précision requise pour la programmation de la dose par rapport à l'acide folinique. 15 Il est également moins cher que l'acide folinique. Une méta-analyse récente d'essais randomisés contrôlés ont indiqué une réduction de 79 dans la muqueuse gastro-intestinaux et des effets secondaires lors de la supplémentation en acide folique a été utilisé chez les patients à faible dose de méthotrexate. 16 supplémentation en acide folique est ainsi devenue favorisée mais il y a débat si l'administration prophylactique de suppléments d'acide folique doit être donnée à tous les patients sous méthotrexate ou si elle est raisonnable d'attendre l'apparition d'effets indésirables si l'épuisement folate devient un problème (comme illustré par le second cas présenté ici). 17 La dose à laquelle l'acide folique doit être prescrit est également difficile. BNF suggère 5 mg par semaine en acide folique chez les patients présentant des effets secondaires de la muqueuse gastro-intestinale ou du méthotrexate. 2 Une méta-analyse récente a montré aucune différence majeure en termes d'effets secondaires sur l'utilisation faible (5 mg) d'acide folique par semaine, bien que le nombre d'essais disponibles pour l'analyse a été faible. 16 Il existe des preuves indiquant que la dose d'acide folique peut être augmentée jusqu'à 3: l'acide folique rapport 1: methotrexate (par exemple, 30 mg d'acide folique: 10 mg de méthotrexate / semaine) comme traitement des effets défavorables, sans aucune preuve d'une quelconque diminution de l'effet thérapeutique du méthotrexate. 18 methotrexate à faible dose pour le contrôle de la maladie chronique invalidante est de plus en plus utilisé. En général, il est un médicament sûr et efficace, mais il y a des implications pour les dentistes. ulcération buccale peut être liée à la posologie erreur ou une carence en folate et ces questions devrait être clarifié dans les patients présentant une ulcération buccale tout en prenant le méthotrexate. Références Olsen EA. La pharmacologie des methotrextate. J Am Acad Dermatol 1991 25. 306318. PubMed ChemPort British National Formulary. 45. London: BMA, RPS 2003. Schroder O, Stein J. Low dose methotrexate dans les maladies inflammatoires de l'intestin: état actuel et les orientations futures. Am J Gastroenterol 2003 98. 530537. Article PubMed ChemPort Smith JR, Rosembaum JT. Un rôle pour le méthotrexate dans la gestion de la maladie inflammatoire orbitale non-infectieuse. Br J Ophthalmol 2001 85. 12201224. 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