Prandin 23

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Label: PRANDIN - tablette répaglinide NDC (National Drug Code) - Chaque produit médicamenteux est attribué ce numéro unique qui peut être trouvé sur les médicaments d'emballage externe. Code (s) hrefNDC: 49349-559-20 Packager:. REMEDYREPACK INC Ceci est une étiquette reconditionné. Code Source (s) NDC: 0169 à 0084 Catégorie: HUMAN LABEL MÉDICAMENTS DEA Horaire: Aucun marketing Statut: New Drug Application Label Drug information Updated 4 Octobre, 2011 Si vous êtes un consommateur ou d'un patient s'il vous plaît visitez cette version. PRANDIN (repaglinide) est un médicament oral hypoglycémiant de la classe méglitinide utilisée dans la gestion du diabète de type 2 (également connu sous le nom de diabète non-insulino-dépendant sucré ou DNID). Répaglinide, S () 2-éthoxy-4 (2 ((3-méthyl-1- (2- (1-pipéridinyl) phényl) butyl) amino) -2-oxoéthyl) benzoïque, est chimiquement non lié à la sulfonylurée orale sécrétagogues d'insuline. La formule structurelle est comme indiqué ci-dessous: Le répaglinide est une poudre blanche à blanc cassé avec la formule moléculaire C27 H36 N2 O4 et une masse moléculaire de 452,6. comprimés prandin contiennent 0,5 mg, 1 mg ou 2 mg de répaglinide. En outre, chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: phosphate de calcium d'hydrogène (anhydre), cellulose microcristalline, amidon de maïs, la polacriline potassique, la povidone, le glycerol (85), le stéarate de magnésium, de meglumine et poloxamère. 1 mg et 2 mg contiennent des oxydes de fer (jaune et rouge, respectivement) comme agents colorants. Mécanisme d'action répaglinide abaisse le taux de glucose dans le sang en stimulant la libération d'insuline par le pancréas. Cette action dépend de fonctionnement bêta (cellules des îlots pancréatiques. La libération d'insuline est dépendant du glucose et diminue à de faibles concentrations de glucose. Répaglinide ferme les canaux potassiques ATP-dépendants de themembrane en se liant à des sites caractérisables. Ce canal de potassium blocus dépolarise thewhich conduit à une ouverture des canaux calciques l'afflux accru de calcium induit la sécrétion d'insuline le mécanisme de canal ionique est très tissulaire sélective avec une faible affinité pour le coeur et le muscle squelettique Pharmacokinetics Absorption:... Après administration orale, le répaglinide est rapidement et complètement absorbé par le tractus gastro-intestinal. Après des doses orales uniques et multiples chez des sujets sains ou chez les patients, pointe des niveaux plasmatiques du médicament (Cmax) se produisent dans 1 heure (Tmax). répaglinide est rapidement éliminé de la circulation sanguine avec une demi-vie d'environ 1 heure. la biodisponibilité absolue moyenne est 56. Lorsque le répaglinide a été administré avec la nourriture, le Tmax moyen n'a pas été modifié, mais la Cmax moyenne et l'AUC (aire sous la courbe de concentration / plasma de temps) ont été réduites de 20 et 12,4, respectivement. Distribution: Après administration intraveineuse (IV) de dosage chez des sujets sains, le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) était 31 L, et la clairance corporelle totale (CL) était de 38 L / h. la liaison et la liaison à l'albumine sérique humaine protéine était supérieure à 98. Métabolisme: Le répaglinide est complètement métabolisé par biotransformation oxydative et conjugaison directe avec l'acide glucuronique après soit un IV ou de la dose orale. Les principaux métabolites sont un acide dicarboxylique oxydé (M2), l'amine aromatique (M1), et le glucuronide d'acyle (M7). Le P-450 système enzymatique cytochrome, en particulier 2C8 et 3A4, se sont avérés être impliqués dans la N-désalkylation du répaglinide M2 ​​et la poursuite de l'oxydation de M1. Métabolites ne contribuent pas à l'effet hypoglycémiant du répaglinide. Le répaglinide semble être un substrat pour le transporteur d'absorption hépatique active (organique anion transport protéine OATP1B1). Excrétion: Dans les 96 heures après l'administration de 14C-répaglinide en une seule dose, par voie orale, environ 90 du radiomarqueur a été récupéré dans les fèces et environ 8 dans l'urine. Seulement 0,1 de la dose est effacée dans l'urine comme composé parent. Le principal métabolite (M2) ont représenté 60 de la dose administrée. Moins de 2 de la molécule mère a été récupéré dans les fèces. Paramètres pharmacocinétiques: Les paramètres pharmacocinétiques du répaglinide obtenu à partir d'une dose unique, l'étude croisée chez des sujets sains et à partir d'une dose multiple, en parallèle, dose-proportionnalité (0,5, 1, 2 et 4 mg) chez des patients atteints de diabète de type 2 sont résumées dans le tableau suivant: dosé avant les repas avec trois mealsParameterPatients avec le diabète de type 2 dose de 0,5 mg 1 mg 2 mg 4 mgAUC0-24 h moyenne (ng / MLHR): 68.9154.4 125.8129.8 152.489.6 447.4211.3Dose 0,5 mg 1 mg 2 mg 4 mgCmax0-5 h moyenne (ng / mL): 9.810.2 18.39.1 26.013.0 65.830.1Dose 0,5 - 4 mgTmax0-5 moyens hr (SD) de 1,0 à 1,4 (de 0,3 à 0,5) hrDose 0,5 - 4 mgTMeans (Ind Range) de 1,0 à 1,4 (0,4 à 8,0) hrParameterHealthy SubjectsCL basé sur iv3816 L / hrVss basé sur iv3112 LAbsBio569CL clairance corporelle Vss volume total de distribution à l'état d'équilibre AbsBio données bioavailabilityThese absolues montrent que le répaglinide n'a pas accumulé dans le sérum. Dégagement de répaglinide orale n'a pas changé au cours de la 0,5 - 4 Plage de dose de mg, ce qui indique une relation linéaire entre les concentrations de médicament dose et de plasma. Variabilité de l'exposition: répaglinide AUC après des doses multiples de 0,25 à 4 mg à chaque repas varie sur une large gamme. Les coefficients intra-individuels et inter-individuelles de variation étaient de 36 et 69, respectivement. AUC sur la gamme de dose thérapeutique inclus 69-1005 ng / MLHR, mais l'exposition AUC jusqu'à 5417 ng / MLHR a été atteint dans les études d'escalade de dose sans conséquences néfastes apparentes. Populations particulières gériatrique: les volontaires en bonne santé ont été traités avec un régime de 2 mg pris avant chacun des 3 repas. Il n'y avait aucune différence significative dans la pharmacocinétique du répaglinide entre le groupe de patients de 65 ans et un groupe de taille comparable de patientsyears d'âge (Voir PRÉCAUTIONS, Utilisation gériatrique). Pédiatrique: Aucune étude n'a été réalisée chez des patients pédiatriques. Sexe: Race: Aucune étude pharmacocinétique pour évaluer les effets de la race ont été effectués, mais dans une étude américaine 1 an chez les patients atteints de diabète de type 2, l'effet du sang hypoglycémiant était comparable entre les Caucasiens (N297) et les Afro-Américains ( n33). Dans une étude dose-réponse des Etats-Unis, il n'y avait aucune différence apparente dans l'exposition (AUC) entre les Caucasiens (N74) et les Hispaniques (N33). Des études d'interaction médicament-médicament Interactions médicamenteuses réalisées chez des volontaires sains montrent que PRANDIN n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les propriétés pharmacocinétiques de la digoxine, de la théophylline, ou la warfarine. L'administration concomitante de cimétidine avec PRANDIN n'a pas modifié de façon significative l'absorption et l'élimination du répaglinide. En outre, les médicaments suivants ont été étudiés chez des volontaires sains avec des co-administration de PRANDIN. Ci-dessous sont les résultats: CYP2C8 et CYP3A4 Inhibiteurs / Inducer gemfibrozil et itraconazole: L'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg) et une dose unique de 0,25 mg PRANDIN (après 3 jours de deux fois par jour 600 mg de gemfibrozil) ont abouti à un 8.1- fois supérieure à l'ASC du répaglinide et la demi-vie prolongée répaglinide de 1,3 à 3,7 h. La co-administration avec l'itraconazole et une dose unique de 0,25 mg PRANDIN (le troisième jour d'un régime de 200 mg dose initiale, deux fois par jour 100 mg d'itraconazole) a entraîné une fois 1,4 supérieur ASC du répaglinide. La co-administration des deux gemfibrozil et itraconazole avec PRANDIN a entraîné une ASC du répaglinide 19 fois plus élevée et prolongée répaglinide demi-vie à 6,1 h. La concentration plasmatique de répaglinide à 7 h augmenté de 28,6 fois avec gemfibrozil co-administration et 70,4 fois avec la combinaison de gemfibrozil-itraconazole (voir CONTRE-INDICATIONS, PRÉCAUTIONS, Interactions médicament-médicament). Fénofibrate: L'administration concomitante de 200 mg de fénofibrate avec une dose unique de 0,25 mg de répaglinide (après 5 jours d'une fois par jour 200 mg de fénofibrate) a donné lieu à des valeurs d'AUC et Cmax inchangés pour les deux médicaments. Kétoconazole: L'administration concomitante de 200 mg de kétoconazole et d'une dose unique de 2 mg PRANDIN (après 4 jours d'une fois par jour 200 mg de kétoconazole) a entraîné une augmentation de 15 et 16 en répaglinide AUC et Cmax, respectivement. Les augmentations ont été de 20,2 ng / mL à 23,5 ng / mL pour la Cmax et de 38,9 ng / MLHR à 44,9 ng / MLHR pour l'ASC. Triméthoprime: L'administration concomitante de 160 mg de triméthoprime et d'une dose unique de 0,25 mg PRANDIN (après 2 jours de deux fois par jour et une dose le troisième jour de triméthoprime 160 mg) a entraîné une augmentation de 61 et 41 dans répaglinide AUC et Cmax, respectivement . L'augmentation de l'ASC était de 5,9 ng / MLHR à 9,6 ng / MLHR et l'augmentation de la Cmax était de 4,7 ng / mL à 6,6 ng / mL. Cyclosporine: L'administration concomitante de 100 mg cyclosporine avec une dose unique de 0,25 mg de répaglinide (après deux 100 mg doses de cyclosporine douze heures d'intervalle) a augmenté le répaglinide (0,25 mg) Cmax de 1,8 fois et 2,5 fois l'ASC dans une étude d'interaction avec des volontaires en bonne santé (voir PRÉCAUTIONS, Interactions médicamenteuses). Rifampine: La co-administration de 600 mg de rifampine et d'une dose unique de 4 mg PRANDIN (après 6 jours d'une fois par jour rifampine 600 mg) a entraîné une diminution de 32 et 26 dans le répaglinide AUC et Cmax, respectivement. Les baisses ont été de 40,4 ng / mL à 29,7 ng / mL pour la Cmax et de 56,8 ng / MLHR à 38,7 ng / MLHR pour l'ASC. Dans une autre étude, l'administration concomitante de 600 mg de rifampine et d'une dose unique de 4 mg PRANDIN (après 6 jours de rifampicine une fois par jour 600 mg) a entraîné une baisse de 48 et 17 en répaglinide médiane AUC et Cmax médiane respectivement. Les diminutions médianes étaient de 54 ng / MLHR à 28 ng / MLHR pour l'ASC et de 35 ng / ml à 29 ng / mL pour la Cmax. PRANDIN administré par lui-même (après 7 jours d'une fois par jour rifampine 600 mg) a entraîné une diminution de 80 et 79 dans le répaglinide médian AUC et Cmax respectivement. Les baisses ont été de 54 ng / MLHR à 11 ng / MLHR pour l'ASC et de 35 ng / mL à 7,5 ng / mL pour la Cmax. Lévonorgestrel 80 mL / min), légère à modérée rénale altération de la fonction (ClCr 4080 mL / min) et sévère altération de la fonction rénale (ClCr 2040 mL / min). Les deux ASC et la Cmax du répaglinide étaient similaires chez les patients atteints normale et légère à une altération modérée de la fonction rénale (valeurs moyennes de 56,7 ng / MLHR vs 57,2 ng / MLHR et 37,5 ng / ml vs 37,7 ng / mL, respectivement.) Les patients avec insuffisance rénale sévère fonction avait élevé des valeurs moyennes des AUC et Cmax (98,0 ng / MLHR et 50,7 ng / mL, respectivement), mais cette étude ont montré qu'une faible corrélation entre les niveaux de répaglinide et la clairance de la créatinine. ajustement de la dose initiale ne semble pas être nécessaire pour les patients avec légère à modérée dysfonction rénale. Cependant, les patients atteints de diabète de type 2 qui ont de graves fonction insuffisance rénale devrait initier une thérapie PRANDIN avec les 0,5 mg dosesubsequently, les patients doivent être soigneusement titrés. Des études ont pas été menées chez des patients avec clairance de la créatinine inférieure à 20 mL / min ou les patients souffrant d'insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse. Insuffisance hépatique: PRANDIN doit être utilisé avec précaution chez les patients ayant une fonction hépatique. Des intervalles plus longs entre les ajustements de dose devraient être utilisés pour permettre une évaluation complète de la réponse. Essais cliniques Monothérapie Essais A quatre semaines, en double aveugle, essai dose-réponse contrôlée par placebo a été menée chez 138 patients atteints de diabète de type 2 en utilisant des doses allant de 0,25 à 4 mg pris avec chacun des trois repas. la thérapie PRANDIN entraîné glucose proportionnelle à la dose abaissant sur la gamme de dose complète. les niveaux d'insuline plasmatique ont augmenté après les repas et sont revenus vers la ligne de base avant le repas suivant. La plupart de l'effet de glycémie à jeun de la glycémie a été démontré dans les 1-2 semaines. Dans un double aveugle, contrôlée par placebo, 3 mois étude de titration de dose, les doses PRANDIN ou un placebo pour chaque patient ont été augmentés hebdomadaire de 0,25 mg par 0,5, 1 et 2 mg, à un maximum de 4 mg, jusqu'à ce qu'un plasma à jeun glucose (FPG) niveau 160 mg / dL a été atteint ou la dose maximale atteinte. La dose qui a obtenu le contrôle ciblé ou la dose maximale a été poursuivie jusqu'à la fin de l'étude. FPG et 2 heures de glucose post-prandial (PPG) a augmenté chez les patients recevant le placebo et a diminué chez les patients traités avec le répaglinide. Les différences entre les repaglinide - et les groupes traités par le placebo étaient -61 mg / dL (FPG) et -104 mg / dL (PPG). Le changement entre les groupes de l'HbA1c, qui reflète le contrôle glycémique à long terme, était de 1,7 unités. PRANDIN vs. Traitement Placebo: FPG moyenne, PPG, et les changements d'HbA1c par rapport au départ après 3 mois de traitement: p 0,05 pour entre le groupe differenceFPG (mg / dL) PPG (mg / dL) HbA1c () PLRPLRPLRBaseline215.3220.2245.2261.78.18.5Change Ligne de base (à la dernière visite) 30,3 à 31,0 56,5 à 47,6 FPG 1,1 à 0,6 glycémie à jeun PPG glucose post-prandial PL placebo (N33) R répaglinide (N66) Un autre essai en double aveugle, contrôlée par placebo a été menée dans 362 patients traités pendant 24 semaines. L 'efficacité de 1 et 4 mg, les doses préprandiales a été démontrée par l'abaissement de la glycémie à jeun et de l'HbA1c, à la fin de l'étude. HbA1c pour le PRANDIN - groupes traités (1 et 4 groupes mg combinés) à la fin de l'étude a été diminué par rapport au groupe placebo dans auparavant napatients et chez les patients précédemment traités avec des agents hypoglycémiants oraux de 2,1 unités et 1,7 unités, respectivement . Dans cet essai à dose fixe, les patients qui ont un traitement oral nato hypoglycémiant de l'agent et les patients en relativement bon contrôle glycémique au départ (HbA1c inférieur à 8) ont montré une plus grande hypoglycémiant y compris une fréquence plus élevée d'hypoglycémie. Les patients qui ont été traités auparavant et qui avaient HbA1c8 de base ont rapporté une hypoglycémie au même taux que les patients randomisés au placebo. Il n'y avait pas gain moyen de poids corporel lorsque les patients précédemment traités avec des agents hypoglycémiants oraux sont passés à PRANDIN. Le gain de poids moyen chez les patients traités avec PRANDIN et non préalablement traités avec des médicaments à base de sulfonylurée était de 3,3. PRANDIN a été comparé à d'autres sécrétagogues de l'insuline dans des essais contrôlés de 1 an pour démontrer la comparabilité de l'efficacité et de la sécurité. Hypoglycémie a été signalé dans 16 des 1228 patients de Prandin, 20 des 417 patients de glyburide, et 19 des 81 patients atteints de glipizide. Parmi les patients traités avec PRANDIN-hypoglycémie symptomatique, aucun coma développé ou une hospitalisation nécessaire. Essais combinés PRANDIN a été étudié en association avec la metformine chez 83 patients non contrôlés de manière satisfaisante sur l'exercice, l'alimentation et la metformine seule. la dose a été titrée PRANDIN pendant 4 à 8 semaines, suivie d'une période de 3 mois. La thérapie de combinaison avec PRANDIN et de la metformine a entraîné une amélioration significativement supérieure dans le contrôle de la glycémie par rapport au répaglinide ou à la metformine en monothérapie. HbA1c a été améliorée par 1 unité et FPG a diminué d'un montant supplémentaire de 35 mg / dL. Dans cette étude, où la posologie de metformine a été maintenue constante, la thérapie de combinaison de metformine et PRANDIN a montré des effets par rapport à la dose PRANDIN épargne. La réponse de l'efficacité supérieure du groupe de combinaison a été réalisée à une dose de répaglinide quotidienne plus faible que dans le groupe de monothérapie PRANDIN (voir le tableau). PRANDIN et Metformin Therapy: signifient les changements de base dans Paramètres glycémiques et poids après 4 à 5 mois de traitement fondée sur l'intention à traiter analysisp 7.0). Le nombre de patients traités étaient: PRANDIN (N 61), la pioglitazone (N 62), la combinaison (N 123). la dose a été titrée PRANDIN pendant les 12 premières semaines, suivie d'une période de 12 semaines. Le traitement combiné a entraîné une amélioration significativement supérieure dans le contrôle de la glycémie par rapport à la monothérapie (figure ci-dessous). Les changements de base pour les finissants de FPG (mg / dL) et HbA1c (), respectivement étaient: -39,8 et -0,1 pour PRANDIN, -35,3 et -0,1 pour la pioglitazone et -92,4 et -1,9 pour la combinaison. Dans cette étude, où la dose de pioglitazone a été maintenu constant, le groupe de thérapie de combinaison a montré des effets en ce qui concerne PRANDIN (voir légende de la figure) dose d'épargne. La réponse d'efficacité supérieure du groupe de combinaison a été atteint à une dose quotidienne plus faible que le répaglinide dans le groupe de monothérapie PRANDIN. les augmentations de poids associés à la combinaison moyenne, PRANDIN et de la thérapie pioglitazone étaient de 5,5 kg, 0,3 kg et 2,0 kg respectivement. HbA1c Valeurs de PRANDIN / Pioglitazone Sujets d'étude de l'association FPG supérieure à 270 mg / dL ont été retirés de l'étude. Un régime de thérapie de combinaison de PRANDIN et rosiglitazone a été comparé à une monothérapie par un agent seul dans un essai de 24 semaines qui a recruté 252 patients préalablement traités par une sulfonylurée ou la metformine (HbA1c 7.0). Le traitement combiné a entraîné une amélioration significativement supérieure dans le contrôle de la glycémie par rapport à la monothérapie (tableau ci-dessous). Les effets glycémiques de la thérapie combinée ont été dose-ménageaient par rapport à la fois totale dosage PRANDIN quotidienne et totale dosage de rosiglitazone par jour (voir la légende du tableau). Une réponse d'efficacité supérieure du groupe de thérapie d'association a été réalisée avec la moitié de la dose quotidienne médiane de PRANDIN et de la rosiglitazone, par rapport aux groupes de monothérapies respectifs. le changement de poids associée à une thérapie combinée moyenne a été supérieure à celle de PRANDIN en monothérapie. Les changements de base dans Paramètres glycémiques et poids dans un PRANDIN / Rosiglitazone étude combinée de 24 semaines sur la base de l'intention de traiter analysisp-value0.001 pour la comparaison soit monotherapyp valeur 0,001 pour la comparaison PRANDINPRANDINCombinationRosiglitazoneN6312762HbA1c moyenne () Baseline9.39.19.0Change 24 semaines-0.17-1.43-0.56FPG (mg / dL) Baseline269257252Change de 24 semaines-54-94-67Change Poids (kg) 1.34.53.3 PRANDIN est indiqué comme traitement d'appoint à un régime alimentaire et l'exercice pour améliorer le contrôle glycémique chez les adultes atteints diabète de type 2. PRANDIN est contre-indiqué chez les patients présentant: 1. acidocétose diabétique, avec ou sans coma. Cette condition doit être traitée avec de l'insuline. 2. le diabète de type 1. 3. L'administration concomitante de gemfibrozil. 4. Hypersensibilité connue au médicament ou à ses ingrédients inactifs. Général: PRANDIN est pas indiqué pour une utilisation en combinaison avec NPH-insuline (voir EFFETS INDÉSIRABLES, événements cardiovasculaires). Résultats macrovasculaires: Il n'y a eu aucune étude clinique établissant une preuve concluante de réduction de risque macrovasculaire avec PRANDIN ou tout autre médicament anti-diabétique. Hypoglycémie: Tous les médicaments hypoglycémiants par voie orale, y compris le sang répaglinide sont capables de produire une hypoglycémie. Une sélection appropriée des patients, la posologie et des instructions aux patients sont importants pour éviter les épisodes d'hypoglycémie. Insuffisance hépatique peut entraîner des taux sanguins de répaglinide élevées et peut diminuer la capacité de la gluconéogenèse, ce qui accroît le risque d'hypoglycémie grave. Les patients âgés, affaiblis ou souffrant de malnutrition, et ceux avec des surrénales, l'hypophyse, hépatique ou une insuffisance rénale sévère peuvent être particulièrement sensibles à l'action hypoglycémiante des médicaments hypoglycémiants. L'hypoglycémie peut être difficile à reconnaître chez les personnes âgées et chez les personnes prenant bêta-bloquants. L'hypoglycémie est plus susceptible de se produire lorsque l'apport calorique est déficient, après l'exercice sévère ou prolongée, l'ingestion d'alcool, ou lorsque plus d'un médicament hypoglycémiant est utilisé. La fréquence de l'hypoglycémie est plus grande chez les patients atteints de diabète de type 2 qui n'ont pas été préalablement traités avec du sang par voie orale des médicaments hypoglycémiants (naor dont l'HbA1c est inférieur à 8. PRANDIN doit être administré avec les repas pour diminuer le risque d'hypoglycémie. Perte de contrôle de la glycémie:. Lorsqu'un patient stabilisé sur un régime diabétique est exposé au stress tels que la fièvre, un traumatisme, une infection ou une intervention chirurgicale, une perte de contrôle de la glycémie peut se produire de tels moments, il peut être nécessaire d'interrompre PRANDIN et administrer l'insuline. l'efficacité de tout médicament hypoglycémique pour abaisser la glycémie à un niveau souhaité diminue chez de nombreux patients sur une période de temps, ce qui peut être dû à la progression de la sévérité du diabète ou à une diminution de la réponse au médicament. Ce phénomène est appelé échec secondaire , pour le distinguer de l'échec primaire dans lequel le médicament est inefficace chez un patient lorsque le médicament est d'abord donné. ajustement adéquat de la dose et l'adhésion à un régime alimentaire doit être évaluée avant de classer un patient en échec secondaire. Les patients doivent être informés des risques potentiels et avantages de PRANDIN et de modes alternatifs de thérapie. Ils doivent également être informés de l'importance de l'adhésion aux instructions alimentaires, d'un programme d'exercice régulier et des tests réguliers de la glycémie et de l'HbA1c. Les risques d'hypoglycémie, ses symptômes et le traitement, et les conditions qui prédisposent à son développement et de l'administration concomitante d'autres médicaments hypoglycémiants devraient être expliqués aux patients et les membres responsables de la famille. l'échec primaire et secondaire devrait également être expliqué. Les patients doivent être avisés de prendre PRANDIN avant les repas (2, 3, ou 4 fois par jour avant les repas). Les doses sont habituellement prises dans les 15 minutes du repas, mais le temps peut varier d'un précédant immédiatement le repas aussi longtemps que 30 minutes avant le repas. Les patients qui sautent un repas (ou ajouter un repas supplémentaire) doivent être informés de sauter (ou ajouter) une dose pour ce repas. Réponse à toutes les thérapies diabétiques devrait être surveillée par des mesures périodiques de la glycémie à jeun et le taux d'hémoglobine glycosylée avec un objectif de diminution de ces niveaux vers la plage normale. Pendant le réglage de la dose, la glycémie à jeun peut être utilisé pour déterminer la réponse thérapeutique. Par la suite, à la fois le glucose et l'hémoglobine glycosylée doivent être surveillés. L'hémoglobine glycosylée peut être particulièrement utile pour évaluer le contrôle glycémique à long terme. les tests de niveau de glucose postprandial peut être cliniquement utile chez les patients dont pré-repas taux de glycémie sont satisfaisants, mais dont l'ensemble glycémique contrôle (HbA1c) est insuffisante. Les données in vitro indiquent que PRANDIN est métabolisé par le cytochrome P450 enzymes 2C8 et 3A4. Par conséquent, le métabolisme du répaglinide peut être modifiée par des médicaments qui agissent sur ces systèmes enzymatiques du cytochrome P450 par induction et d'inhibition. La prudence devrait donc être utilisé chez les patients qui sont sur PRANDIN et prenant des inhibiteurs et / ou des inducteurs de CYP2C8 et CYP3A4. L'effet peut être très significative si les deux enzymes sont inhibées en même temps, entraînant une augmentation substantielle des concentrations plasmatiques répaglinide. Les médicaments qui sont connus pour inhiber le CYP3A4 comprennent des agents antifongiques tels que le kétoconazole, l'itraconazole, et les agents anti-bactériens tels que l'érythromycine. Les médicaments qui sont connus pour inhiber CYP2C8 comprennent des agents tels que le triméthoprime, le gemfibrozil et le montelukast. Les médicaments qui induisent CYP3A4 et / ou de systèmes enzymatiques comprennent 2C8 rifampine, les barbituriques et carbamazépine. Voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicament-médicament. Le répaglinide semble être un substrat pour le transporteur d'absorption hépatique active (organique anion transport protéine OATP1B1). Les médicaments qui inhibent OATP1B1 (par exemple cyclosporine) peuvent également avoir le potentiel d'augmenter les concentrations plasmatiques du répaglinide. Voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicament-médicament. Dans les données in vivo d'une étude visant à évaluer la co-administration d'une enzyme cytochrome P450 3A4, clarithromycine, avec PRANDIN a entraîné une augmentation cliniquement significative des taux plasmatiques répaglinide. En outre, une augmentation des taux plasmatiques de répaglinide a été observée dans les études qui ont évalué la co-administration de PRANDIN avec triméthoprime et PRANDIN avec déférasirox, cytochrome P-450 enzyme 2C8 inhibiteurs. Ces augmentations des taux plasmatiques de répaglinide peuvent nécessiter un ajustement de la dose de PRANDIN. Voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicament-médicament. Le gemfibrozil augmente considérablement l'exposition PRANDIN. Par conséquent, les patients ne doivent pas prendre PRANDIN avec le gemfibrozil. Voir la section PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Interactions médicament-médicament. et CONTRE-. L'action hypoglycémiante des agents hypoglycémiants sanguins oraux peut être potentialisé par certains médicaments, y compris des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens et d'autres médicaments qui sont fortement liés aux protéines, les salicylates, les sulfamides, la cyclosporine, le chloramphénicol, coumarines, probénécide, inhibiteurs de la monoamine oxydase, et bêta adrénergiques des agents de blocage. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient recevant des agents hypoglycémiants oraux sang, le patient doit être observé de près pour l'hypoglycémie. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant des agents hypoglycémiants oraux sang, le patient doit être observé de près pour la perte de contrôle de la glycémie. Certains médicaments ont tendance à produire une hyperglycémie et peuvent entraîner une perte de contrôle de la glycémie. Ces médicaments comprennent les diurétiques thiazidiques et autres diurétiques, les corticostéroïdes, les phénothiazines, les produits de la thyroïde, les oestrogènes, les contraceptifs oraux, la phénytoïne, l'acide nicotinique, sympathomimétiques, calciques médicaments bloquant, et isoniazide. Lorsque ces médicaments sont administrés à un patient recevant des agents hypoglycémiants oraux sang, le patient devrait être observé pour la perte de contrôle de la glycémie. Lorsque ces médicaments sont retirés d'un patient recevant des agents hypoglycémiants oraux sang, le patient doit être observé de près pour l'hypoglycémie. études de cancérogénicité à long terme ont été effectuées pendant 104 semaines à des doses jusqu'à et y compris 120 mg / kg de poids corporel / jour (rats) et 500 mg / kg de poids corporel / jour (souris), soit environ 60 et 125 fois clinique exposition, respectivement, sur une base mg / m2. Aucune preuve de cancérogénicité n'a été observée chez des souris ou des rats femelles. Chez les rats mâles, il y a eu une augmentation de l'incidence des adénomes bénins de la thyroïde et le foie. La pertinence de ces conclusions aux humains est incertaine. Les doses sans effet pour ces observations chez les rats mâles ont été de 30 mg / kg de poids corporel / jour pour les tumeurs de la thyroïde et 60 mg / kg de poids corporel / jour pour les tumeurs du foie, qui sont plus de 15 et 30 fois, respectivement, l'exposition clinique sur un mg / m2 base. Le répaglinide était non génotoxique dans une batterie d'in vivo et des études in vitro: mutagenèse bactérienne (test d'Ames), in vitro test de mutation cellulaire dans les cellules V79 (HGPRT), in vitro d'aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains, non planifiée et reproduire la synthèse d'ADN dans le foie de rat et chez la souris in vivo et des essais de micronoyau de rat. Catégorie de grossesse C Effets tératogènes: Sécurité chez les femmes enceintes n'a pas été établie. Le répaglinide n'a pas été tératogène chez le rat ou le lapin à des doses 40 fois (rats) et environ 0,8 fois (lapin) exposition clinique (sur un / m2 mg) pendant toute la grossesse. Puisque les études de reproduction chez l'animal ne sont pas toujours prédictives de la réponse humaine, PRANDIN doit être utilisé pendant la grossesse que si elle est clairement nécessaire. Parce que l'information récente suggère que les niveaux de glucose sanguin anormal pendant la grossesse sont associés à une incidence plus élevée d'anomalies congénitales, de nombreux experts recommandent que l'insuline être utilisé pendant la grossesse pour maintenir les niveaux de glucose dans le sang aussi normale que possible. Effets non tératogènes: Offspring des barrages de rats exposés au répaglinide à 15 fois l'exposition clinique sur une base mg / m2 pendant les jours 17 à 22 de la gestation et durant la lactation développé des malformations du squelette Nonteratogenic consistant à raccourcir, l'épaississement et la flexion de l'humérus pendant la période postnatale . Cet effet n'a pas été observé à des doses allant jusqu'à 2,5 fois l'exposition clinique (sur un / m2 mg) aux jours 1 à 22 de la grossesse ou à des doses plus élevées donnés pendant les jours 1 à 16 de la grossesse. l'exposition humaine pertinente n'a pas eu lieu à ce jour et donc la sécurité de l'administration PRANDIN pendant la grossesse ou l'allaitement ne peut pas être établie. les niveaux de glucose dans le sang Dans les études de reproduction chez le rat, des niveaux mesurables de répaglinide ont été détectés dans le lait maternel des barrages et abaissés ont été observés chez les petits. études Fostering Cross ont indiqué que les changements squelettiques (voir Effets Nonteratogenic) pourraient être induites chez les chiots de contrôle allaités par les mères traitées, bien que cela se produit à un degré moindre que les petits traités in utero. Bien que l'on ne sait pas si répaglinide est excrétée dans le lait maternel des agents oraux sont connus pour être excrété par cette voie. Parce que le potentiel de l'hypoglycémie chez les nourrissons peut exister, et en raison des effets sur les animaux de soins infirmiers, une décision doit être prise quant à savoir si PRANDIN doit être interrompu chez les mères qui allaitent, ou si les mères doivent interrompre l'allaitement. Si PRANDIN est interrompue et si l'alimentation seule est insuffisante pour contrôler la glycémie, l'insulinothérapie doit être envisagée. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients pédiatriques. Dans les études cliniques répaglinide de 24 semaines ou plus longue durée, 415 patients avaient plus de 65 ans. En un an, les essais actifs contrôlés, aucune différence n'a été vu dans l'efficacité ou les effets indésirables entre ces sujets et ceux de moins de 65 autres que l'augmentation attendue liée à l'âge des événements cardiovasculaires observés pour PRANDIN et les médicaments de comparaison. Il n'y avait aucune augmentation de la fréquence ou de la gravité de l'hypoglycémie chez les sujets âgés. Autre expérience clinique annoncée n'a pas identifié de différences en réponses entre les patients âgés et plus jeunes, mais une plus grande sensibilité de certains individus plus âgés à la thérapie PRANDIN ne peut pas être exclue. Hypoglycémie: Voir PRÉCAUTIONS et SURDOSAGE. PRANDIN a été administré à 2931 individus au cours des essais cliniques. Environ 1500 de ces personnes atteintes de diabète de type 2 ont été traités pendant au moins 3 mois, 1000 pendant au moins 6 mois, et 800 pendant au moins 1 an. La majorité de ces personnes (1228) a reçu PRANDIN dans l'un des cinq de 1 an, les essais actifs contrôlés. Les médicaments de comparaison dans ces essais 1 an étaient sulfonylurées orales (SU), y compris le glyburide et le glipizide. Sur un an, 13 des patients atteints de PRANDIN ont été abandonnées en raison d'événements indésirables, de même que 14 des patients SU. Les événements indésirables les plus communs menant au retrait étaient l'hyperglycémie, l'hypoglycémie, et les symptômes connexes (voir PRÉCAUTIONS). hypoglycémie légère ou modérée est survenue chez 16 des patients Prandin, 20 des patients glyburide, et 19 des patients atteints de glipizide. Le tableau ci-dessous répertorie les événements indésirables les plus fréquents chez les patients PRANDIN par rapport à la fois un placebo (dans les essais 12-24 durée semaines) et de glyburide et glipizide dans les essais d'un an. Le profil d'effets indésirables du PRANDIN était généralement comparable à celui des médicaments sulfonylurée (SU). Événements indésirables fréquemment signalés (de patients) events2 pour le groupe PRANDIN dans les études contrôlées par placebo andEvents dans le placebo groupSee Description du procès PHARMACOLOGIE CLINIQUE, Essais cliniques EVENTPRANDINPLACEBOPRANDINSUN 352N 108N 1228N 498Placebo studiesActive contrôlés studiesMetabolicHypoglycemia3171620RespiratoryURI1681010Sinusitis6234Rhinitis3378Bronchitis2167GastrointestinalNausea5532Diarrhea5246Constipation3223Vomiting3321Dyspepsia2242MusculoskeletalArthralgia6334Back Pain5467OtherHeadache111098Paresthesia3321Chest pain3121Urinary voies infection2133Tooth disorder201 événements cardiovasculaires Dans les essais d'un an comparant PRANDIN à sulfonylurées médicaments, l'incidence de l'angine était comparable (1,8) pour les deux traitements, avec une incidence de la douleur thoracique de 1,8 pour PRANDIN et 1,0 pour sulfonylurées. L'incidence des autres événements sélectionnés cardiovasculaires (hypertension artérielle, ECG anormal, infarctus du myocarde, arythmies, palpitations) et WAS1 et ne différaient pas entre PRANDIN et les médicaments de comparaison. L'incidence des événements cardiovasculaires graves totaux indésirables, y compris l'ischémie, était plus élevé pour répaglinide (4) que pour les sulfonylurées (3) dans les essais cliniques contrôlés et comparatifs. Dans les essais contrôlés de 1 an, le traitement PRANDIN n'a pas été associée à une surmortalité par rapport aux taux observés avec d'autres thérapies d'agents hypoglycémiants oraux. Résumé des événements cardiovasculaires graves (du total des patients avec un événement) dans les essais comparant les PRANDIN à sulfonylurées glyburide et Events22Deaths glipizidePRANDINSU total Exposed1228498Serious CV Events43Cardiac ischémiques dues à des essais cliniques contrôlés CV Events0.50.4Seven inclus PRANDIN thérapie de combinaison avec NPH-insuline (N431), l'insuline formulations seules (N388) ou d'autres combinaisons (sulfonylurée ainsi NPH-insuline ou PRANDIN et metformine) (n120). Il y avait six événements indésirables graves de l'ischémie myocardique chez les patients traités avec PRANDIN ainsi NPH-insuline à partir de deux études, et un événement chez les patients utilisant des formulations d'insuline seule d'une autre étude. Événements indésirables peu fréquents (1 des patients) Moins d'événements cliniques ou de laboratoire indésirables courants observés dans les essais cliniques comprenaient une élévation des enzymes hépatiques, thrombocytopénie, leucopénie, et les réactions anaphylactoïdes. Bien qu'aucun lien de causalité avec le répaglinide a été établi, la pharmacovigilance comprend des rapports des événements indésirables rares suivants: alopécie, anémie hémolytique, pancréatite, syndrome de Stevens-Johnson et la dysfonction hépatique sévère, y compris la jaunisse et l'hépatite. Traitement d'association avec thiazolidinediones Au cours des essais cliniques de traitement de 24 semaines de PRANDIN-rosiglitazone ou la thérapie de combinaison PRANDIN-pioglitazone (un total de 250 patients en thérapie combinée), l'hypoglycémie (glycémie 50 mg / dL) est survenue chez 7 des patients de thérapie combinée en comparaison à 7 pour PRANDIN en monothérapie, et 2 pour la monothérapie thiazolidinedione. L'œdème périphérique a été signalé dans 12 des 250 PRANDIN-thiazolidinedione patients de thérapie de combinaison et 3 sur 124 thiazolidinedione patients en monothérapie, sans cas signalés dans ces essais pour PRANDIN en monothérapie. Après correction pour les taux des groupes de traitement d'abandon, le pourcentage de patients ayant des événements de l'oedème périphérique par 24 semaines de traitement étaient 5 pour la thérapie de combinaison PRANDIN-thiazolidinedione, et 4 pour la monothérapie thiazolidinedione. Il y avait des rapports de 2 250 patients (0,8) traités avec la thérapie PRANDIN-thiazolidinedione d'épisodes d'oedème avec une insuffisance cardiaque congestive. Les deux patients avaient des antécédents de maladie des artères coronaires et récupérées après le traitement avec des agents diurétiques. Aucun cas comparables dans les groupes de traitement en monothérapie ont été signalés. changement de poids de base moyen était de 4,9 kg pour la thérapie PRANDIN-thiazolidinedione. Il n'y avait pas de patients sur PRANDIN-thiazolidinedione thérapie de combinaison qui ont présenté une élévation des transaminases hépatiques (définies comme 3 fois la limite supérieure de la normale). Dans un essai clinique, les patients ont reçu des doses croissantes de PRANDIN jusqu'à 80 mg par jour pendant 14 jours. Il y avait peu d'effets indésirables autres que ceux liés à l'effet prévu d'abaisser la glycémie. Hypoglycémie ne se produit pas lorsque les repas ont été donnés à ces doses élevées. symptômes hypoglycémiques sans perte des résultats de la conscience ou neurologiques doivent être traités de manière agressive avec du glucose par voie orale et des ajustements de dosage de médicament et / ou modèles de repas. Une surveillance étroite peut continuer jusqu'à ce que le médecin est assuré que le patient est hors de danger. Les patients doivent être étroitement surveillés pendant un minimum de 24 à 48 heures, car l'hypoglycémie peut survenir après un rétablissement clinique apparent. Il n'y a aucune preuve que le répaglinide est dialysable en utilisant l'hémodialyse. réactions hypoglycémiques sévères, avec coma, convulsions, ou d'autres troubles neurologiques se produisent rarement, mais constituent des urgences médicales nécessitant une hospitalisation immédiate. Si le coma hypoglycémique est diagnostiquée ou soupçonnée, le patient doit recevoir une injection intraveineuse rapide d'une solution concentrée (50) de glucose. Ceci doit être suivi par une perfusion continue d'une solution plus diluée (10) de glucose à une vitesse permettant de maintenir la glycémie à un niveau supérieur à 100 mg / dl. Il n'y a pas de schéma posologique fixe pour la gestion du diabète de type 2 avec PRANDIN. L'administration à court terme de PRANDIN peut être suffisant pendant les périodes de perte transitoire de contrôle chez les patients généralement bien contrôlés sur le régime alimentaire. doses Prandin sont généralement prises dans les 15 minutes du repas, mais le temps peut varier d'un précédant immédiatement le repas aussi longtemps que 30 minutes avant le repas. Dose initiale Chez les patients non traités antérieurement ou dont l'HbA1c est 8, la dose de départ doit être de 0,5 mg à chaque repas. Pour les patients traités précédemment avec le sang des médicaments hypoglycémiants et dont IS8 HbA1c, la dose initiale est de 1 ou 2 mg à chaque repas avant les repas (voir paragraphe précédent). ajustements Dose d'ajustement de dosage doivent être déterminés par la réponse de la glycémie à jeun habituellement la glycémie. test de la glycémie postprandiale peut être cliniquement utile chez les patients dont pré-repas taux de glycémie sont satisfaisants, mais dont l'ensemble glycémique contrôle (HbA1c) est insuffisante. La dose devrait être doublée préprandiale jusqu'à 4 mg par repas jusqu'à ce que la réponse satisfaisante du glucose dans le sang est atteint. Au moins une semaine devrait être respecté pour évaluer la réponse après chaque ajustement de dose. La dose recommandée est de 0,5 mg à 4 mg pris avec les repas. PRANDIN peut être administré avant les repas 2, 3 ou 4 fois par jour en réponse à des changements dans les patients atteints d'un motif plat. La dose quotidienne maximale recommandée est de 16 mg. Patient Management L'efficacité à long terme doit être suivie par la mesure du taux d'HbA1c environ tous les 3 mois. Le non-respect d'un schéma posologique approprié peut précipiter hypoglycémie ou d'hyperglycémie. Les patients qui ne respectent pas leur régime alimentaire et médicaments prescrits sont plus enclins à présenter une réponse insatisfaisante au traitement, y compris l'hypoglycémie. Lorsque l'hypoglycémie survient chez les patients prenant une combinaison de PRANDIN et une thiazolidinedione ou PRANDIN et de la metformine, la dose de PRANDIN devrait être réduit. Patients recevant d'autres agents hypoglycémiants oraux Lorsque PRANDIN est utilisé pour remplacer le traitement par d'autres agents hypoglycémiants oraux, PRANDIN peuvent être commencé le jour après la dernière dose est donnée. Les patients doivent ensuite être soigneusement observés pour l'hypoglycémie en raison de chevauchement potentiel des effets des médicaments. Lors du transfert de plus des agents de sulfonylurée demi-vie (par exemple chlorpropamide) au répaglinide, une surveillance étroite peut être indiquée pour jusqu'à une semaine ou plus. Combinaison Therapy Si PRANDIN monothérapie ne conduit pas à un contrôle glycémique adéquat, à la metformine ou à une thiazolidinedione peut être ajouté. Si la metformine ou à une thiazolidinedione monothérapie ne permet pas un contrôle adéquat, PRANDIN peut être ajouté. La dose initiale et l'ajustement de la dose pour une thérapie combinée PRANDIN est le même que celui PRANDIN en monothérapie. La dose de chaque médicament doit être soigneusement ajustée pour déterminer la dose minimale requise pour obtenir l'effet pharmacologique désiré. Ne pas le faire pourrait entraîner une augmentation de l'incidence des épisodes hypoglycémiques. Une surveillance appropriée des FPG et HbA1c mesures devraient être utilisées pour assurer que le patient ne soit pas soumis à une exposition excessive de drogues ou d'augmenter la probabilité de défaillance de la drogue secondaire. Prandin (repaglinide) comprimés sont fournis sous forme de comprimés biconvexes non sécables disponibles dans 0,5 mg (blanc), 1 mg (jaune) et 2 mg (pêche) points forts. Les comprimés sont gaufrés avec le Novo Nordisk (Apis) symbole de taureau et de couleur pour indiquer la force. 0,5 mg, comprimés (blanc) Bouteilles de 100NDC 00169-0081-81Bottles de 500NDC 00169-0081-82Bottles de 1000NDC 00169-0081-831 mg comprimés (jaune) Bouteilles de 100NDC 00169-0082-81Bottles de 500NDC 00169-0082-82Bottles de 1000NDC 00169-0082-832 mg comprimés (pêche) Bouteilles de 100NDC 00169-0084-81Bottles de 500NDC 00169-0084-82Bottles de 1000NDC 00169-0084-83 ne dépassant pas 25C (77F). Protéger de l'humidité. Gardez des bouteilles bien fermés. Répartir dans des contenants étanches avec fermeture de sécurité. MÉDICAMENTS: Prandin GÉNÉRIQUE: répaglinide DOSAGE: TABLETTE ADMINSTRATION: ORALE NDC: 49349-559-20 RÉSISTANCE: 2 mg COULEUR: rose SHAPE: ROUND SCORE: Non Taille de score: 5 mm IMPRINT: 100 QTÉ: 100