Strattera 76

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1 comprend également la douleur abdominale supérieure, maux d'estomac, des douleurs abdominales et de gêne épigastrique. 2 comprend également la sédation 3 Comprend initiale, intermédiaire et terminale conclusions (début Wakening du matin) l'insomnie 4 de la fréquence cardiaque et la pression artérielle sont basés sur les signes vitaux mesurés. Voir la section 4.4 et 4.5 CYP2D6 métaboliseurs (PM): Les événements indésirables suivants ont eu lieu dans au moins 2 des CYP2D6 métaboliseur (PM) patients et étaient statistiquement significativement plus fréquentes chez PM patients comparativement à CYP2D6 métaboliseur (EM) patients: l'appétit diminué (24.1 de PMs, 17,0 de SGE) l'insomnie combinée (y compris l'insomnie, l'insomnie du milieu et l'insomnie initiale, 14,9 des PMs, 9.7 de SGE) dépression combinée (y compris la dépression, la dépression majeure, symptôme dépressif, humeur dépressive et dysphorie, 6.5 de PMs et 4.1 de SGE), le poids a diminué (7.3 de PMs, 4.4 de SGE), constipation 6.8 de PMs, 4.3 de SGE) tremblements (4,5 MP, 0,9 EMs) sédation (3,9 de PMs, 2.1 de SGE) excoriation (3.9 des PMs, 1.7 de SGE) énurésie (3.0 PMs, 1.2 de SGE) conjonctivite (2.5 MP, 1.2 de SGE) syncopes (2.5 PMs, 0,7 EMs) réveil matinal précoce (2.3 de PMs, 0,8 EMs) mydriase (2.0 de PMs, 0,6 SGE). L'événement suivant ne répondait pas aux critères ci-dessus, mais est à noter: trouble d'anxiété généralisée (0,8 MP et 0,1 de SGE). En outre, dans les essais d'une durée de 10 semaines, la perte de poids était plus prononcée chez les PM patients (moyenne de 0,6 kg en EM et 1,1 kg dans les MP). Résumé du profil de sécurité: Dans les essais cliniques de TDAH adultes, les classes d'organes du système suivant a eu la plus grande fréquence des événements indésirables pendant le traitement avec l'atomoxétine: gastro-intestinal, le système nerveux et les troubles psychiatriques. Les événements indésirables les plus fréquents (5) rapportés étaient l'appétit diminué (14,9), l'insomnie (11,3), les céphalées (16,3), la bouche sèche (18,4) et des nausées (26,7). La majorité de ces événements étaient d'intensité légère ou modérée et les événements les plus fréquemment rapportés comme sévères ont été les nausées, l'insomnie, la fatigue et des maux de tête. Une plainte de rétention urinaire ou hésitation urinaire chez l'adulte doit être considéré comme potentiellement lié à l'atomoxétine. Le tableau des effets indésirables suivants sont basées sur des rapports des effets indésirables et des examens de laboratoire d'essais cliniques et post-commerTadalafilation des rapports spontanés chez les adultes. Liste tabulée des réactions défavorables estimation de la fréquence: Très fréquent (1 / 10.000). Système organe classe 1 comprend également la douleur abdominale supérieure, maux d'estomac, des douleurs abdominales et de gêne épigastrique. 2 comprend également l'insomnie initiale, l'insomnie et la borne centrale (début de réveil matin) insomnie. 3 résultats de la fréquence cardiaque et la pression artérielle sont basés sur les signes vitaux mesurés. 4 Y compris des réactions anaphylactiques et œdème angioneurotique. Voir la section 4.4 et 4.5 CYP2D6 métaboliseurs (PM) Les événements indésirables suivants ont eu lieu dans au moins 2 des CYP2D6 métaboliseur (PM) patients et étaient statistiquement significativement plus fréquentes chez PM patients comparativement à CYP2D6 métaboliseur (EM) patients: vision floue (3.9 de PMs, 1.3 de SGE), sécheresse de la bouche (34.5 de PMs, 17.4 de SGE), constipation (11,3 de PMs, 6.7 du SGE), sensation de nervosité (4.9 de PMs, 1.9 de SGE), diminution de l'appétit (23.2 PMs, 14,7 de SGE), tremblements (5.4 de PMs, 1.2 de SGE), insomnie (19,2 de PMs, 11.3 de SGE), troubles du sommeil (6.9 de PMs, 3.4 de SGE), l'insomnie du milieu (5.4 de PMs, 2.7 SGE), l'insomnie terminal (3 de PMs, 0,9 SGE), rétention urinaire (5.9 de PMs, 1.2 de SGE), la dysfonction érectile (20,9 de PMs, 8.9 du SGE), troubles de l'éjaculation (6.1 de PMs, 2.2 de SGE) , hyperhidrose (14.8 de PMs, 6.8 de SGE), la froideur périphérique (3 PMs, 0,5 SGE). La déclaration des effets indésirables soupçonnés Déclaration des effets indésirables soupçonnés après l'autorisation du médicament est important. Il permet la surveillance continue du rapport bénéfice / risque du médicament. Les professionnels de santé sont priés de signaler tout effet indésirable présumé via Yellow Card Scheme, Site Web: www. mhra. gov. uk/yellowcard Signes et symptômes: Au cours de la commerTadalafilation, on a signalé des cas de surdoses aiguës et chroniques non mortelles de l'atomoxétine seul. Les symptômes les plus fréquemment rapportés accompagnant les overdoses aiguës et chroniques étaient les symptômes gastro-intestinaux, somnolence, vertiges, tremblements et de comportement anormal. Hyperactivité et l'agitation ont également été signalés. Les signes et symptômes compatibles avec légère à modérée activation du système nerveux sympathique (par exemple tachycardie, tension artérielle accrue, mydriase, sécheresse de la bouche) ont également été observés et les rapports de prurit et rash ont été reçues. La plupart des événements étaient d'intensité légère à modérée. Dans certains cas de surdosage impliquant atomoxétine, des convulsions ont été rapportés et très rarement l'intervalle QT. Il y a également eu des rapports de mortels, les surdoses aiguës impliquant une ingestion mixte de atomoxétine et au moins un autre médicament. L'expérience clinique est limitée à un surdosage d'atomoxétine. Une voie aérienne doit être établie. Le charbon activé peut être utile dans l'absorption de limitation si le patient présente à moins de 1 heure suivant l'ingestion. Surveillance des signes cardiaques et vitaux est recommandée, ainsi que des mesures de soutien appropriées et symptomatiques. Le patient doit être observée pendant au moins 6 heures. Parce que l'atomoxétine est fortement lié aux protéines, la dialyse ne sont pas susceptibles d'être utiles dans le traitement d'un surdosage. 5. Propriétés pharmacologiques 5.1 Propriétés pharmacodynamiques Classe pharmacothérapeutique: Psychoanaleptiques, centralement sympathomimétiques agissant. Code ATC: N06BA09. Mécanisme d'action et effets pharmacodynamiques atomoxétine est un inhibiteur hautement sélectif et puissant du transporteur de la noradrénaline pré-synaptique, son mécanisme d'action présumé, sans affecter directement les sérotonine ou la dopamine transporteurs. L'atomoxétine a une affinité minimale pour d'autres récepteurs noradrénergiques ou pour d'autres transporteurs de neurotransmetteurs ou des récepteurs. L'atomoxétine a deux principaux métabolites oxydatifs: 4-hydroxyatomoxétine et N-déméthylatomoxétine. 4-hydroxyatomoxétine est équipotent à l'atomoxétine comme un inhibiteur du transporteur de la noradrenaline, mais, contrairement atomoxétine, ce métabolite exerce également une activité inhibitrice au niveau du transporteur de la sérotonine. Cependant, aucun effet sur ce transporteur est susceptible d'être minime, car la majorité des 4-hydroxyatomoxétine est ensuite métabolisé tel qu'il circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles (1 de la concentration de l'atomoxétine chez les métaboliseurs et 0,1 de la concentration de l'atomoxétine chez les métaboliseurs lents) . N-déméthylatomoxétine possède une activité pharmacologique nettement inférieure par rapport à l'atomoxétine. Il circule dans le plasma à des concentrations plus faibles chez les métaboliseurs et à des concentrations comparables à la molécule mère chez les métaboliseurs lents à l'état d'équilibre. L'atomoxétine est un psychostimulant pas et n'a pas d'un dérivé d'amphétamine. Dans un double aveugle, contrôlée par placebo, randomisée, l'abus potentiel chez les adultes comparant les effets de l'atomoxétine et le placebo, l'atomoxétine n'a pas été associé à un modèle de réponse qui suggère stimulant ou propriétés euphorisantes. Efficacité clinique et STRATTERA de sécurité a été étudié dans des essais dans plus de 5000 enfants et adolescents atteints de TDAH. L'efficacité aiguë de STRATTERA dans le traitement du TDAH a été initialement créé en six, en double aveugle, les essais randomisés contrôlés par placebo de six à neuf ans la durée des semaines. Les signes et les symptômes du TDAH ont été évalués par une comparaison du changement moyen de la ligne de base au point final pour les patients STRATTERA traités et placebo. Dans chacun des six essais, l'atomoxétine a été statistiquement significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et des symptômes du TDAH. En outre, l'efficacité de l'atomoxétine dans le maintien de la réponse des symptômes a été démontrée dans un essai contrôlé par placebo 1 an avec plus de 400 enfants et adolescents, principalement menées en Europe (environ 3 mois de l'étiquette ouverte le traitement aigu suivi de 9 mois de double aveugle le traitement d'entretien placebo). La proportion de patients en rechute après 1 an était de 18,7 et 31,4 (atomoxétine et placebo, respectivement). Après 1 an de traitement de l'atomoxétine, les patients qui ont continué atomoxétine pendant 6 mois supplémentaires étaient moins susceptibles de rechuter ou de connaître le retour des symptômes partielle par rapport aux patients ayant interrompu le traitement actif et sont passés au placebo (2 contre 12, respectivement). Pour les enfants et les adolescents, l'évaluation périodique de la valeur du traitement continu pendant le traitement à long terme doit être effectuée. STRATTERA était efficace qu'une dose quotidienne unique et en dose fractionnée administrée le matin et après-midi / début de soirée. STRATTERA administré une fois par jour a démontré de façon statistiquement significative une plus grande réduction de la gravité des symptômes du TDAH par rapport au placebo, à en juger par les enseignants et les parents. Études actifs de comparaison: Dans une, randomisée en double aveugle, en groupes parallèles, de 6 semaines étude pédiatrique pour tester la non-infériorité de l'atomoxétine à un méthylphénidate comparateur à libération prolongée standard, le comparateur a été montré à être associée à des taux de réponse supérieurs par rapport à l'atomoxétine. Le pourcentage de patients classés comme répondeurs était de 23,5 (placebo), 44,6 (atomoxétine) et 56.4 (méthylphénidate). Les deux atomoxétine et le comparateur étaient statistiquement supérieur au placebo et le méthylphénidate était statistiquement supérieur à l'atomoxétine (p0.016). Cependant, cette étude exclut les patients qui étaient non-répondeurs stimulants. STRATTERA a été étudié dans des essais dans plus de 4800 adultes qui ont rencontré le DSM-IV critères diagnostiques pour le TDAH. L'efficacité aiguë de STRATTERA dans le traitement des adultes a été créé en six, en double aveugle, les essais randomisés contrôlés par placebo de dix à seize semaines la durée. Les signes et les symptômes du TDAH ont été évalués par une comparaison du changement moyen de la ligne de base au point final pour les patients atomoxétine traités et placebo. Dans chacun des six essais, l'atomoxétine a été statistiquement significativement supérieur au placebo dans la réduction des signes et symptômes (Tableau X) TDAH. patients Atomoxetine traités avaient statistiquement significativement plus grandes améliorations dans l'impression clinique globale de la gravité (CGI-S) au point final par rapport aux patients traités par placebo dans tous les 6 études de toxicité aiguë, et statistiquement significativement plus grandes améliorations dans le fonctionnement lié TDAH dans l'ensemble des 3 les études de toxicité aiguë dans laquelle cela a été évaluée (Tableau X). L'efficacité à long terme a été confirmée dans 2 études de six mois contrôlées par placebo, mais pas démontré dans une troisième (tableau X). Tableau X variations moyennes des mesures d'efficacité pour Placebo-Controlled Studies Abréviations: AAQoL adultes TDAH Qualité de Vie Score total AISRS adultes TDAH Enquêteur Symptôme Rating Scale Score total ATX atomoxétine CAARS PBO placebo. un résultat échelles TDAH symptômes indiqués pour l'étude Lyby sont pour AISRS résultats pour tous les autres sont pour CAARS-Inv: SV. Dans les analyses de sensibilité en utilisant une méthode de base-observation-du report pour les patients avec aucune mesure de postbaseline (c.-à tous les patients traités), les résultats sont cohérents avec les résultats présentés dans le tableau X. Dans les analyses de la réponse cliniquement significative dans tous les 6 aiguë et tant de succès à long études - TERM, en utilisant une variété d'a priori et poster des définitions hoc, les patients atomoxétine traités avaient constamment des taux statistiquement significativement plus élevés de réponse que les patients traités par placebo (Tableau Y). Tableau Y Nombre (n) et pourcentage de critères Patients réunion pour la réponse en études poolées contrôlées par placebo Réponse Défini par l'amélioration d'au moins 1 point sur CGI-S Response Défini par 40 Amélioration sur CAARS-Inv: SV à Endpoint Pooled Études de toxicité aiguë a Pooled études à long terme aa Inclut toutes les études dans le tableau X, à l'exception. analyse aiguë de réponse CGI-S exclut 2 études chez les patients souffrant de troubles de comorbidité (Lyby, LYDQ) analyse de la réponse aiguë CAARS exclut 1 étude dans laquelle l'CAARS n'a pas été administré (Lyby). Dans deux des études de toxicité aiguë, les patients atteints de TDAH et l'alcoolisme comorbidité ou d'un trouble d'anxiété sociale ont été étudiés et dans les deux études les symptômes du TDAH ont été améliorées. Dans l'étude avec l'abus d'alcool comorbidité, il n'y avait pas de différences entre l'atomoxétine et le placebo en ce qui concerne les comportements de consommation d'alcool. Dans l'étude avec l'anxiété comorbide, la condition de comorbidité de l'anxiété ne se dégrade pas avec le traitement de l'atomoxétine. L'efficacité de l'atomoxétine dans le maintien de la réponse des symptômes a été démontrée dans une étude où, après une période de traitement actif initial de 24 semaines, les patients qui répondaient aux critères pour une réponse cliniquement significative (telle que définie par l'amélioration à la fois CAARS-Inv: SV et CGI-S scores) ont été randomisés pour recevoir l'atomoxétine ou un placebo pendant 6 mois supplémentaires de traitement en double aveugle. Des proportions plus élevées de patients atomoxétine traités que les patients traités par placebo répondaient aux critères pour maintenir une réponse cliniquement significative à la fin de 6 mois (64,3 vs 50,0 p0.001). patients Atomoxetine traités ont démontré de façon statistiquement significative un meilleur entretien de fonctionnement que les patients traités par placebo comme le montre moindre changement sur la qualité des adultes TDAH de la vie (AAQoL) de score total à l'intervalle de 3 mois (p0.003) moyenne et à la 6- intervalle de mois (p0.002). Une étude QT / QTc approfondie, menée en adulte en bonne santé CYP2D6 métaboliseur (PM) des sujets dosés à 60 mg de atomoxétine BID, a démontré que des concentrations maximales prévues l'effet de l'atomoxétine sur l'intervalle QTc n'a pas été significativement différent du placebo. Il y avait une légère augmentation de l'intervalle QTc avec une concentration accrue de l'atomoxétine. 5.2 Propriétés pharmacocinétiques La pharmacocinétique de l'atomoxétine chez les enfants et les adolescents sont similaires à ceux des adultes. La pharmacocinétique de l'atomoxétine n'a pas été évaluée chez les enfants de moins de six ans. Les études pharmacocinétiques ont montré que les capsules de atomoxétine et la solution buvable sont bioéquivalents. Absorption: L'atomoxétine est rapidement et presque complètement absorbé après administration orale, atteignant concentration plasmatique moyenne maximale observée (C max) d'environ 1 à 2 heures après l'administration. La biodisponibilité absolue de l'atomoxétine après administration orale variait de 63 à 94, en fonction des différences inter-individuelles dans le métabolisme de premier passage modeste. L'atomoxétine peut être administré avec ou sans nourriture. Distribution: L'atomoxétine est largement distribué et est largement (98) lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Biotransformation: L'atomoxétine subit une biotransformation principalement par le cytochrome P450 2D6 (CYP2D6) voie enzymatique. Les personnes ayant une activité réduite de cette voie (métaboliseurs pauvres) représentent environ 7 de la population caucasienne et ont des concentrations plasmatiques plus élevées de l'atomoxétine par rapport aux personnes ayant une activité normale (métaboliseurs rapides). Pour les métaboliseurs lents, l'ASC de l'atomoxétine est environ 10 fois supérieure et C ss, max est environ 5 fois plus grande que les métaboliseurs. Le métabolite oxydatif majeur formé est 4-hydroxyatomoxétine qui est rapidement glucuronidated. 4-hydroxyatomoxétine est équipotent à l'atomoxétine mais circule dans le plasma à des concentrations beaucoup plus faibles. Bien que la 4-hydroxyatomoxétine est principalement formé par CYP2D6, chez des individus qui ne disposent pas en activité CYP2D6, 4-hydroxyatomoxétine peut être formée par plusieurs autres enzymes du cytochrome P450, mais à un rythme plus lent. L'atomoxétine n'a pas inhiber ou induire CYP2D6 à des doses thérapeutiques. Cytochrome P450 Enzymes: atomoxétine n'a pas provoqué une inhibition cliniquement significative ou une induction des enzymes du cytochrome P450, y compris CYP1A2, CYP3A, CYP2D6 et CYP2C9. Elimination: L'élimination demi-vie moyenne de l'atomoxétine après administration orale est de 3,6 heures chez les métaboliseurs et 21 heures chez les métaboliseurs lents. L'atomoxétine est excrétée principalement 4-hydroxyatomoxetine - O - glucuronide, principalement dans les urines. Linéarité / non-linéarité: Pharmacokinetics de atomoxétine sont linéaires sur la gamme de doses étudiées dans les deux métaboliseurs et pauvres. Populations particulières: résultats Insuffisance hépatique dans un jeu d'atomoxétine réduite, l'augmentation de l'exposition de l'atomoxétine (AUC ont augmenté de 2 fois en cas d'insuffisance modérée et 4 fois en déficience grave), et une demi-vie prolongée de la molécule mère par rapport aux témoins en bonne santé avec le même CYP2D6 vaste génotype métaboliseur. Chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée sévère (Child-Pugh de classe B et C) des doses initiales et cibles doivent être ajustées (voir rubrique 4.2). Atomoxétine concentrations plasmatiques moyennes de maladie rénale terminale (IRT) sujets étaient généralement plus élevés que la moyenne pour les sujets témoins en bonne santé montre C max (7 différence) et l'ASC 0- (environ 65 différence) augmente. Après ajustement pour le poids corporel, les différences entre les deux groupes sont réduits au minimum. Pharmacokinetics de atomoxétine et ses métabolites dans les individus avec ESRD suggèrent qu'aucun ajustement posologique ne serait nécessaire (voir rubrique 4.2). 5.3 précliniques Les données précliniques de données de sécurité ont révélé aucun risque particulier pour l'homme sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, la génotoxicité, la cancérogénicité, ou la reproduction et le développement. En raison de la limitation de la dose imposée par le (pharmacologique ou exagérée) réponse clinique des animaux à la drogue combinée avec des différences métaboliques entre les espèces, les doses maximales tolérées chez les animaux utilisés dans les études non cliniques produites expositions atomoxétine similaires ou légèrement supérieurs à ceux qui sont réalisés dans CYP2D6 patients pauvres de métabolisant à la dose quotidienne maximale recommandée. Une étude a été réalisée chez de jeunes rats pour évaluer les effets de l'atomoxétine sur la croissance et le développement neurocomportemental et sexuel. De légers retards dans l'apparition de la perméabilité vaginale (toutes les doses) et la séparation du prépuce (cependant, il n'y a eu aucun effet sur la fertilité ou la performance de reproduction. La signification de ces résultats aux humains est inconnue. Lapines gravides ont été traitées avec jusqu'à 100 mg / kg / jour de atomoxétine par gavage pendant toute la période de l'organogenèse. à cette dose, dans 1 de 3 études, diminution des fœtus vivants, augmentation de la résorption précoce, une légère augmentation de l'incidence d'origine atypique de l'artère carotide et absente artère sous-clavière ont été observés. Ces résultats ont été observée à des doses qui ont causé une légère toxicité maternelle. L'incidence de ces résultats est comprise dans les valeurs témoins historiques. La dose sans effet pour ces conclusions est 30mg / kg / jour. L'exposition (AUC) à l'atomoxétine libre chez les lapins, à 100mg / kg / jour, était d'environ 3,3 fois (CYP2D6 métaboliseurs) et 0,4 fois (métaboliseurs lents du CYP2D6) ces chez les humains à la dose quotidienne maximale de 1,4 mg / kg / jour. les conclusions de l'une des trois études de lapin étaient équivoques et la pertinence à l'homme est inconnu. 6. DONNEES PHARMACEUTIQUES 6.1 Liste des excipients Les capsules contiennent: