Hydroxyurée 38

+

Les progrès dans l'utilisation de l'hydroxyurée Russell E. Ware 1 et Banu Aygun 1 Russell E. Ware, MD, PhD, hématologie, Hôpital St. Jude, 332 N. Lauderdale St. Mailstop # 355, Memphis, TN 38105-2794; Téléphone: (901) 595-4238; Fax: (901) 595-4723; e-mail: russell. ware@stjude. org Abstrait L'expérience clinique avec l'hydroxyurée pour les patients atteints de la maladie drépanocytaire (SCD) a été accumulé pendant les 25 dernières années. La majeure partie de la preuve actuelle suggère que l'hydroxyurée est bien toléré, sûr et efficace pour la plupart des patients atteints de SCD. L'hydroxyurée a prouvé l'efficacité clinique pour la réduction des événements vaso-occlusives aiguës, y compris des épisodes de douleur et syndrome thoracique aigu. effets bénéfiques sur les paramètres hématologiques comprennent l'augmentation de l'hémoglobine fœtale (HbF), l'hémoglobine, et MCV; également des baisses significatives se produisent dans WBC, ANC, réticulocytes, LDH, bilirubine. Le traitement par hydroxyurée est généralement considéré pour les patients avec des événements récurrents vaso-occlusives, mais des indications supplémentaires pour le traitement peut inclure des marqueurs de laboratoire de gravité de la maladie et des signes de dysfonctionnement des organes chroniques. Il y a dix ans, la Food and Drug Administration des États-Unis hydroxyurée pour les patients adultes cliniquement sévère SCD approuvé; Cependant, son utilisation chez les enfants reste off-label. Malgré le grand nombre de preuves quant à son efficacité et l'innocuité, l'hydroxyurée est actuellement prescrit qu'avec parcimonie pour les patients atteints de SCD et n'a donc qu'une efficacité limitée pour ce trouble; les obstacles à son utilisation doivent être identifiés et surmontés. Drépanocytose (SCD) a d'abord été décrite il y a presque exactement un siècle, et la base moléculaire de la maladie a été élucidé il y a un demi-siècle, mais les options thérapeutiques ont été très lents à se développer. La physiopathologie de SCD est complexe et implique érythrocytaire falciformation, les événements vaso-occlusives aiguës, hémolyse, vasculopathie endothéliales, et des dommages aux organes chroniques. En partie à cause de cette physiopathologie aux multiples facettes, un traitement efficace contre le processus de la maladie primaire n'a été que récemment réalisé. L'hydroxyurée est actuellement le seul US Food and Drug Administration (FDA) le traitement - approuvé pour les adultes gravement atteints d'anémie falciforme aux États-Unis (approuvé en 1998); approbation équivalente par l'Agence européenne des médicaments (EMEA) pour les adultes et les enfants atteints de SCD dans l'Union européenne a eu lieu en 2007. L'hydroxyurée est un composé chimique simple qui a une excellente biodisponibilité orale. Pris une fois par jour, l'hydroxyurée a prouvé en laboratoire et l'efficacité clinique pour les personnes SCD, principalement en augmentant les niveaux d'hémoglobine foetale (HbF). Le% HbF a été montré pour être un puissant facteur prédictif de la gravité clinique de SCD, 1. 2 et un potentiel de seuil de 20% HbF a été suggéré pour prévenir les événements récurrents vaso-occlusifs. 3 induction pharmacologique de HbF aide à prévenir la falciformation intracellulaire, ce qui diminue vaso-occlusion et réduit l'hémolyse. En raison de sa facilité d'administration par voie orale, large index thérapeutique, et le profil de toxicité relativement légère, l'hydroxyurée a de nombreuses caractéristiques d'un médicament idéal pour SCD. 4 Comme cela est illustré sur la figure 1 ⇓. la chronologie de l'utilisation de l'hydroxyurée dans SCD a commencé il y a 25 ans avec des études de «preuve de principe» initial, mais a ensuite progressé à des études d'observation et une phase prospective formelle de première instance I / II chez les adultes, 5 suivie d'une phase définitive III pivot d'essai clinique randomisé connu que l'étude multicentrique de hydroxyurée (MSH). 6 études pédiatriques ont principalement été d'observation, à commencer par petites séries au milieu des années 1990, suivie d'une phase prospective formelle d'essai I / II chez les enfants de 7, puis chez les nourrissons. 8 Dans la décennie en cours, les études à long terme ont suggéré au profit de l'hydroxyurée dans la prévention de nombreuses complications chez les enfants 9 - 11 et même réduire la mortalité chez les adultes. 12. 13 enquêtes en cours se concentrent sur la capacité de l'hydroxyurée pour préserver la fonction des organes, principalement chez les jeunes patients. Chronologie de la thérapie hydroxyurée pour la drépanocytose. Bien que la preuve abondante a accumulé pour l'utilisation de l'hydroxyurée chez les patients avec SCD de tous les âges, quelques questions sur sa sécurité à long terme et le profil de toxicité restent sans réponse. En outre, la traduction de l'efficacité (avantages identifiés dans un essai clinique contrôlé) dans l'efficacité (avantages qui se produisent dans des situations cliniques réelles soins) a été problématique en raison de divers obstacles. Dans cette revue, les données publiées pour l'hydroxyurée sera résumée, suivie d'une discussion des indications cliniques pour son utilisation. Les essais cliniques actuels financés par les NIH seront ensuite décrits, ainsi que les besoins futurs de la recherche. Hydroxyurée pour SCD: Quelle est la preuve? Une petite étude clinique initiale portant sur des patients adultes atteints de SCD a été signalé il y a 25 ans. 14 Depuis ce temps, il y a eu de nombreuses publications qui traitent de l'efficacité et l'innocuité de l'hydroxyurée pour les patients atteints de SCD. Passant au crible ces publications pour les études pertinentes et définitives avec des preuves de haute qualité est une tâche ardue, mais récemment, deux groupes ont été chargés d'évaluer et de qualité de la littérature publiée. Deux documents fondés sur des preuves et des publications ultérieures fournissent des analyses approfondies sur l'efficacité et l'innocuité de l'hydroxyurée, et servent de mise à jour des résumés de discussion. Le premier groupe de rapports fondés sur des preuves provient des National Institutes of Health Office des applications médicales de la recherche (OMAR), qui a commandé un examen systématique des données publiées disponibles sur l'utilisation de l'hydroxyurée chez les patients avec SCD. Ce sujet a été sélectionné par l'Agence pour la recherche en santé et de la qualité (AHRQ) pour examen systématique par un centre de pratique fondée sur des données probantes. Les thèmes spécifiques pour résumé inclus l'efficacité, l'efficacité, les toxicités (à court et préjudices à long terme), et les obstacles à son utilisation dans cette population de patients. Le rapport de preuves détaillées 15 décrit en détail la méthodologie utilisée pour la recherche de sources de données, ainsi que le processus de sélection de l'étude, l'extraction de données, l'évaluation de la qualité, la synthèse des données, et le classement des éléments de preuve. Les résultats de ces analyses ont été résumés dans trois articles publiés en 2008: l'efficacité et la toxicité de l'hydroxyurée chez les adultes atteints de drépanocytose, 16 l'efficacité et la toxicité de l'hydroxyurée chez les enfants drépanocytaires, 17 et les obstacles à l'utilisation de l'hydroxyurée chez les patients avec SCD. 18 Cette revue systématique AHRQ est remarquable pour son examen approfondi et rigoureux (Figure 2 ⇓). Plus de 12.500 articles ont été identifiés à partir de quatre grandes recherches de base de données, à partir de laquelle plus de 9000 titres ont été examinés et plus de 2700 résumés ont été examinés. La plupart d'entre eux ont ensuite été exclus pour ne pas être pertinents pour les questions clés, faute de données suffisantes pour répondre aux questions clés, l'absence de données d'origine, ou de rapports très petit nombre de patients. Un total de 558 études a subi l'extraction des données. Dans la publication des adultes, un total de 335 études ont été incluses dans le rapport de la preuve complète, 15 mais seulement 19 études décrit l'efficacité ou l'efficacité de l'hydroxyurée chez les adultes avec SCD, tandis que 29 ont abordé la question de la toxicité dans SCD. 16 Dans le rapport pédiatrique, seulement 26 études ont été incluses dans les analyses finales. 17 Résumé de l'examen systématique NIH OMAR-officiers de la littérature pour l'efficacité, l'efficacité, la toxicité, et les obstacles à l'utilisation de l'hydroxyurée chez les adultes et les enfants atteints de drépanocytose (SCD). Adapté de Lanzkron et al 16 et Strouse et al. 17 L'efficacité de l'hydroxyurée Des effets hématologiques du traitement de l'hydroxyurée comprennent l'augmentation% HbF, la concentration en hémoglobine et volume globulaire moyen (VGM), ainsi que des diminutions significatives dans les globules blancs (WBC), absolu de polynucléaires neutrophiles (ANC), le nombre de réticulocytes et lactate déshydrogénase (LDH). Ces changements, associés à des changements morphologiques qui améliorent la déformabilité érythrocytaire et rhéologie, représentent les effets potentiellement bénéfiques pour les patients atteints de SCD. L'examen AHRQ identifié qu'un seul essai clinique randomisé (MSH) qui a testé l'efficacité de l'hydroxyurée, 6 bien que six articles supplémentaires associés à ce procès ont été publié plus tard. Ensemble, ces données de MSH ont prouvé l'efficacité clinique pour l'hydroxyurée, avec des réductions statistiquement significatives dans les épisodes de la douleur (44% de moins), plus de temps pour le premier épisode de la douleur, moins d'épisodes de syndrome thoracique aigu, et le nombre de patients qui avaient besoin de transfusions ou d'hospitalisation. Dans le long terme de suivi, les taux de mortalité étaient inférieurs de 40% tandis que les patients recevaient l'hydroxyurée comparativement à aucun hydroxyurée (2,6 décès par période de 3 mois, par rapport à 1,5 décès par période de 3 mois). 12 Parmi les douze études d'efficacité d'observation impliquant des adultes avec SCD, un seul était de haute qualité puisque la plupart ne décrivent l'adhésion ou d'un compte pour les patients qui ont été perdus de vue. Le% HbF était significativement augmenté au cours du traitement, qui a été associée à une diminution du nombre d'épisodes douloureux. La preuve de l'efficacité de l'hydroxyurée chez les adultes atteints de SCD est résumée dans le tableau 1 ⇓. Efficacité, l'efficacité et la toxicité de l'hydroxyurée pour les adultes atteints de la maladie drépanocytaire (SCD), basée principalement sur les données de l'étude multicentrique de hydroxyurée (MSH) essai clinique randomisé. Adapté de Lanzkron et al 16 et Brawley et al. 18 De même, l'examen AHRQ a identifié un seul essai clinique randomisé 19 qui a testé l'efficacité de l'hydroxyurée dans le groupe d'âge pédiatrique: 22 enfants avec HbSS reçu hydroxyurée ou un placebo dans un cross-over qui a été marqué comme ayant seulement la qualité modérée. Leur âge médian au moment du recrutement était de 8 ans et chaque traitement était de 6 mois dans la durée, à partir de l'hydroxyurée à 20 mg / kg / jour avec une dose maximale de 25 mg / kg / jour. La concentration d'hémoglobine n'a que légèrement augmenté, mais% HbF a augmenté de manière significative (+ 10,7%, les hospitalisations de P et le nombre de jours d'hospitalisation ont été significativement diminué au cours du traitement de l'hydroxyurée. 19 Un 22 études d'observation supplémentaires dans le groupe d'âge pédiatrique ont été identifiés, impliquant 4 groupes différents de jeunes patients avec SCD qui ont reçu la thérapie de l'hydroxyurée: comme décrit dans la revue AHRQ, 15 8 d'entre eux ont été considérés comme des études principalement efficacité, 9 étaient principalement des études d'efficacité, et 5 étaient principalement des études de toxicité la plupart de ces études comprenaient hydroxyurée titration à la dose maximale tolérée (. DMT) ou d'une réponse clinique, mais parfois fourni hydroxyurée à une dose fixe et relativement faible (15 ou 20 mg / kg / jour) sans aucun titrage. L'efficacité et l'efficacité de l'hydroxyurée dans ces études d'observation sur les enfants drépanocytaires sont résumés dans le tableau 2 ⇓. Ensemble, ces études fournissent des preuves de haute qualité pour une augmentation importante% HbF, à partir des valeurs de départ de 5% à 10% à des valeurs de traitement en moyenne 15% à 20%. La concentration d'hémoglobine a également augmenté de façon significative, habituellement 1 g / dl. Bien que le nombre d'études à l'appui était plus faible, modéré à la preuve de haute qualité a également été trouvé pour la réduction des épisodes de douleur et d'hospitalisations. Preuves insuffisantes ou faible a été trouvé pour une diminution des transfusions, la réduction des événements neurologiques (accident vasculaire cérébral ou anormales des vitesses d'écoulement Doppler transcrânien), et l'amélioration de la fonction splénique (tableau 2 ⇓). L'efficacité et l'efficacité de l'hydroxyurée pour les enfants atteints de la maladie drépanocytaire (SCD), fondées principalement sur des études d'observation. Adapté de Strouse et al. 17 Une question commune au sujet du traitement de l'hydroxyurée pour la drépanocytose concerne la nécessité d'une augmentation posologique à MDT. Si les paramètres hématologiques et cliniques bien-être améliorer à des doses plus faibles de l'hydroxyurée (par exemple, 15-20 mg / kg / jour), pourquoi la toxicité des risques et pousser la dose plus élevée? Comme cela est illustré dans le tableau 3 ⇓. plusieurs études fournissent des résultats hématologiques avec hydroxyurée escalade à MTD, par rapport aux autres en utilisant une dose plus faible "cliniquement thérapeutique". Bien qu'il y ait une certaine variabilité et la plupart des études ne comprennent que les enfants, l'hydroxyurée a dégénéré à MTD a généralement donné une valeur HbF supérieure qui est autour du seuil théorique de 20%. Tous les patients avec SCD répond également à l'hydroxyurée, les réponses cependant, et réduits ont été observés chez les patients atteints de neutrophiles de référence inférieur et du nombre de réticulocytes, inférieure observance du traitement, et une diminution de la réserve de la moelle osseuse. 5. 20. 21 Pour les patients présentant une insuffisance rénale, les réponses à l'hydroxyurée peut être améliorée en utilisant l'érythropoïétine supplémentaire. 22 Les facteurs génétiques peuvent également jouer un rôle important dans le taux de réponse individuelle à l'hydroxyurée. 23 réponses hématologiques au traitement de l'hydroxyurée chez les patients atteints d'anémie falciforme. Les études dans lesquelles l'hydroxyurée a dégénéré à la dose maximale tolérée (MTD), habituellement en moyenne 100 fL et HbF 20%. En revanche, les études dans lesquelles l'hydroxyurée n'a pas été augmentée à MDT en moyenne habituellement de 20 mg / kg / jour et atteint Hb 100 fL et HbF Récemment, plusieurs articles publiés ont fourni une preuve de bas grade accumulé pour la capacité de l'hydroxyurée pour protéger contre ou même inverser les dommages chroniques d'organes en SCD. Testé principalement dans la population pédiatrique, l'hydroxyurée peut avoir une efficacité pour réduire la protéinurie 24. 25 ou hyperfiltration glomérulaire 26; normalisation faible oxymétrie de pouls lectures 27; inversion dysfonctionnement splénique 8. 28. 29; abaissement de l'hypertension pulmonaire 30 et TCD 31 la vitesse peut; et la prévention des AVC primaire 32 ou un AVC secondaire. 33. 34 Sur la base de ces études d'observation limitées et des résultats encourageants, d'autres études prospectives sont garantis avec un plus grand nombre de patients, idéalement dans les essais cliniques multicentriques randomisés NIH parrainés. Toxicités de hydroxyurée Les toxicités associées à l'utilisation de l'hydroxyurée par les adultes et les enfants avec SCD ont également été évalués dans le rapport AHRQ (tableau 1 ⇑). Les données de deux études sur des adultes américains potentiels 5. 6 et 7. études pédiatriques 8 indiquent que la myélosuppression est un effet secondaire prévisible du traitement de l'hydroxyurée, en particulier de la série de granulocytes. En plus de neutropénie légère, l'anémie aggravation occasionnelle ou thrombocytopénie a également été identifiés chez les enfants et les adolescents sur la thérapie de l'hydroxyurée 7; cependant, la myélosuppression était temporaire et réversible avec une courte interruption du traitement. Modifications de la peau et des ongles ont été signalés en association avec la thérapie de l'hydroxyurée, en particulier hyperpigmentation y compris melanonychia, 35 mais ces changements ne sont pas plus fréquents dans le bras de l'hydroxyurée du procès MSH que dans le groupe placebo. 6 preuve de haute qualité soutient que l'hydroxyurée est pas associée au développement des ulcères de jambe chez les patients avec SCD (tableau 1 ⇑). Peut-être la toxicité potentielle la plus critique est la question de la malignité associée à l'utilisation de l'hydroxyurée dans SCD. Il est important de noter que la malignité peut se produire naturellement chez les patients avec SCD, tel que documenté dans un rapport rétrospectif avec des patients principalement dans l'ère pré-hydroxyurée. 36 Sur la base d'un examen approfondi de la littérature pour les patients atteints de SCD, ainsi que d'autres troubles médicaux, l'examen AHRQ a conclu que «... des preuves limitées suggèrent que le traitement de l'hydroxyurée chez les adultes atteints de la maladie drépanocytaire ne pas augmenter le risque de leucémie." 15 Les toxicités associées à l'utilisation de l'hydroxyurée ont également été décrites dans le deuxième rapport sur la base des données probantes, qui portait exclusivement sur ce sujet. L'Institut National Toxicology Program et national de l'environnement Sciences de la santé Centre pour l'évaluation des risques pour la reproduction humaine (CERHR) a publié un rapport, après une recherche documentaire et panel d'experts discussion approfondie, sur les effets de l'hydroxyurée sur la croissance et le développement, la reproduction, la tératogénicité , et la grossesse. 37. 38 Parmi les enfants ayant reçu un traitement SCD de l'hydroxyurée, il n'y avait aucune preuve d'un retard de croissance, mais les données sont insuffisantes pour évaluer les effets sur la puberté. Aucune donnée n'a été trouvé sur les effets de l'hydroxyurée sur les processus de reproduction des femelles chez les humains ou les animaux, ou après l'exposition des cellules germinales. Cependant, la toxicité reproductive a été constaté chez les souris mâles, avec le poids des testicules et de diminution du nombre de spermatozoïdes, ce qui a conduit à des préoccupations au sujet des effets néfastes possibles de l'hydroxyurée sur la spermatogenèse chez les hommes. Actuellement, il existe peu de données sur la spermatogenèse humaine, mais les effets délétères possibles chez les hommes adultes avec SCD ont été récemment signalés 39. 40 et justifier une enquête plus prospective. Le rapport a également examiné CERHR études décrivant l'utilisation de l'hydroxyurée pendant la grossesse et a conclu que l'hydroxyurée est pas couramment associée à des résultats périnatals indésirables. Toutefois, le groupe d'experts a exprimé des préoccupations au sujet des anomalies congénitales possibles ou la croissance fœtale anormale. 38 Informations complémentaires de l'essai d'extension MSH peut être utile dans ce contexte; les grossesses et les résultats à la naissance ont été suivis dans cette cohorte jusqu'à 10 ans, avec des résultats attendus dans un avenir proche. Indications cliniques pour hydroxyurée traitement hydroxyurée est actuellement approuvé par la FDA seulement pour les adultes gravement atteints d'anémie falciforme. indications cliniques typiques pour lancer l'hydroxyurée comprennent des événements récurrents douloureuses, syndrome thoracique aigu, et les hospitalisations fréquentes. Parce que le médicament ne soit pas approuvé par la FDA pour les patients pédiatriques, toute utilisation de l'hydroxyurée pour les enfants aux États-Unis est off-label. Cependant, étant donné que la physiopathologie de vaso-occlusion aiguë est similaire pour les enfants et les adultes, l'utilisation de l'hydroxyurée chez les jeunes patients est justifiée pour des indications cliniques similaires. Lorsque soigneusement examiné, cependant, il y a laboratoire et cliniques indications potentielles supplémentaires pour le traitement de l'hydroxyurée pour les patients atteints de SCD, au-delà du traitement des aigus événements vaso-occlusives (Tableau 4 ⇓). Les valeurs de laboratoire qui sont prédictifs de la sévérité clinique, y compris à faible HbF et faible concentration d'hémoglobine, ou élevée WBC et la LDH, sont généralement améliorées sur la thérapie de l'hydroxyurée. Initier un traitement sur la base de ces valeurs de laboratoire anormales peut être envisagée. En outre, bien que les avantages de l'hydroxyurée pour la prévention des dommages aux organes (ou la préservation de la fonction des organes) sont pris en charge que par petites séries de patients et des preuves relativement bas grade, l'hydroxyurée devrait être considérée pour les enfants atteints de dysfonction d'organes précoce tels que la protéinurie, l'hypoxémie ou transcrânienne vitesses d'écoulement Doppler élevées (tableau 4). ⇓ Le spectre des indications cliniques et de laboratoire pour l'utilisation de l'hydroxyurée est en train de changer rapidement, et à ce moment il n'y a pas de consensus sur la base de preuves de haute qualité, afin que les patients individuels devraient être considérés au cas par cas. Coeur pulmonaire Plusieurs National and Blood Institute (NHLBI) parrainés par des essais cliniques prospectifs actuellement en cours devraient fournir des données supplémentaires sur lesquelles fonder ces décisions cliniques. indications cliniques potentielles pour le traitement de l'hydroxyurée chez les patients atteints de drépanocytose (SCD). Adapté de Heeney et Ware. 4 Les obstacles à l'aide de l'hydroxyurée Étant donné le grand corps de preuves accumulées pour le laboratoire et l'efficacité clinique de l'hydroxyurée chez les adultes et les enfants atteints de drépanocytose, il est peut-être surprenant que le traitement de l'hydroxyurée semble être prescrit avec parcimonie dans la pratique médicale actuelle. La plupart des patients reçoivent hydroxyurée seulement dans les cliniques spéTadalafilées dans les centres universitaires, et seule une fraction des patients qui pourraient bénéficier de l'hydroxyurée reçoivent effectivement un traitement. 41. 42 Pour évaluer et de traiter cette question, le NHLBI et OMAR a organisé une conférence de consensus pour discuter de plusieurs sujets importants, y compris les obstacles au traitement de l'hydroxyurée et les solutions possibles. Le groupe d'experts a conclu que les obstacles au traitement de l'hydroxyurée se posent à de nombreux niveaux, allant du niveau du patient, à la société mère ou de la famille soignant, et le fournisseur de soins de santé. 18 Des exemples de ces types d'obstacles sont le manque de connaissances sur l'hydroxyurée comme une option thérapeutique; nécessité d'une surveillance fréquente; le manque d'adhésion au régime de traitement; les préjugés des prestataires et des attitudes négatives envers cette population de patients; et des craintes ou des préoccupations concernant le cancer, des malformations congénitales, la stérilité, et d'autres risques à long terme. Ces types d'obstacles sont souvent dus au manque d'éducation et de familiarité par les parties concernées, en particulier les fournisseurs de soins de santé, et les préoccupations éventuellement exagérées au sujet de la toxicité et les effets secondaires. Cependant, les obstacles au niveau du système existent également qui reflètent les défis financiers, géographiques et culturelles. Des exemples de ces obstacles incluent le manque d'accès aux médecins ayant une expertise en utilisant l'hydroxyurée; l'isolement géographique par rapport; manque de coordination entre les centres universitaires et les cliniciens communautaires; insuffisance du soutien financier pour les personnes SCD; et le manque de groupes de défense des laïcs visibles et utiles. Enfin, l'accès aux soins médicaux et des fournisseurs compétents au sein d'une maison médicale a été considéré comme un formidable défi pour de nombreux patients atteints de SCD; des solutions à ces problèmes sont énoncés dans le rapport du groupe d'experts, mais nécessiterait une restructuration majeure des modèles actuels de soins médicaux et l'approche de SCD. 18 NIH-financé des essais cliniques avec hydroxyurée Plusieurs essais cliniques NHLBI financés impliquant le traitement de l'hydroxyurée pour les patients atteints de SCD sont résumés ci-dessous. Des détails supplémentaires peuvent être obtenus par l'examen de chaque étude sur le site Web clinicaltrials. gov NIH. Hydroxyurée prévenir les dommages d'organes chez les enfants avec anémie falciforme (BABY HUG, NCT00006400). BEBE HUG est un essai clinique à double insu contrôlée par placebo multicentrique randomisée qui teste l'hypothèse que l'hydroxyurée peut prévenir les dommages d'organes chez les nourrissons atteints de SCA. Les critères principaux sont la rate et la fonction rénale après 24 mois de soit hydroxyurée (20 mg / kg / jour) ou un placebo. Résultats de l'étude sont attendus en 2010. Stroke Avec Transfusions Modification à hydroxyurée (SWiTCH, NCT00122980). SWITCH est un essai clinique randomisé multicentrique chez les patients pédiatriques atteints d'AVC ainsi que la surcharge en fer transfusionnelle. Autre traitement (hydroxyurée et saignées) seront comparés avec le traitement standard (transfusions et chélation) pour la prévention des AVC récurrents et la gestion de la surcharge en fer. SWiTCH inscription est terminée et les résultats de l'étude sont attendus fin 2011. Effets à long terme de la thérapie hydroxyurée chez les enfants avec la drépanocytose (HUSTLE, NCT00305175). HUSTLE est une étude unique institutionnelle observation longitudinale de l'hôpital St. Jude Children qui étudie de manière prospective la pharmacocinétique, la génotoxicité et les effets à long terme de l'hydroxyurée sur la fonction d'organe. Les deux paramètres de sécurité et d'efficacité sont inclus dans la conception de l'essai. L'évaluation de l'innocuité et l'efficacité de l'hydroxyurée et Magnésium pidolate pour traiter les personnes atteintes de la maladie SC Hémoglobine (CHAMPS, NCT00532883). CHAMPS est un essai multicentrique enquête sur la combinaison de l'hydroxyurée avec pidolate de magnésium pour les enfants et les adultes avec HbSC; CHAMPS a pris fin récemment en raison de l'inscription insuffisante, mais certains résultats de l'étude sont attendus en 2010. TCD Avec Transfusions Modification à hydroxyurée (Twitch) est une phase III multicentrique randomisée essai clinique pour les enfants avec des vitesses de TCD anormales. Twitch comparera hydroxyurée aux transfusions pour maintenir des vitesses TCD et la prévention des AVC primaire; l'inscription est programmée pour commencer en 2010. L'avenir de l'hydroxyurée dans SCD Jusqu'à ce que les thérapies supplémentaires deviennent disponibles, y compris ceux qui ciblent des parties spécifiques de la physiopathologie de falciformation intracellulaire, vaso-occlusion aiguë, ou hémolyse, l'utilisation de l'hydroxyurée devrait être considérée pour beaucoup plus de patients avec SCD. Des études prospectives sont nécessaires pour déterminer l'efficacité de l'hydroxyurée pour prévenir des dommages aux organes chroniques SCD. Des questions sans réponse demeurent quant à l'efficacité de l'hydroxyurée chez les patients avec des variantes de génotypes, en particulier HbSC et enquête formelle dans cette population est justifiée. Les risques à long terme n'a pas été entièrement déterminée, en particulier en ce qui concerne la fertilité et la tératogénicité, bien que les données actuelles est rassurante dans la plupart des cas. les différences inter-individuelles en réponse à l'hydroxyurée sont bien reconnus mais restent mal comprises; des données récentes suggèrent pharmacocinétique et peut-être des influences pharmacogénétiques peut être important. 43 résultats des recherches sont nécessaires pour améliorer l'utilisation de l'hydroxyurée et les taux d'observance chez les patients qui bénéficieraient d'un traitement. Etude de l'efficacité est également nécessaire pour aider à apporter une option thérapeutique avec une efficacité prouvée dans le courant dominant des soins et le traitement des patients. Enfin, la communauté médicale doit reconnaître et commencer à éliminer les obstacles qui empêchent l'hydroxyurée d'être offert à plus de patients qui pourraient bénéficier d'un traitement. Peut-être les plus grands obstacles doivent être surmontés au niveau de la communauté médicale: les fournisseurs de soins de santé devraient envisager une SCD de trouble hématologique digne d'un traitement, avant que les patients développent des événements aigus et des dommages aux organes chroniques. SCD est une maladie chronique hématologique qui justifie le traitement même en l'absence de complications évidentes, cliniquement manifestes. Les patients atteints de SCD à l'état d'équilibre ne sont pas nécessairement «faire bien»; à la place, ils ont une condition médicale sérieuse qui doit être traitée de façon précoce et agressif. Seuls les plus de données permettront de déterminer si le traitement de l'hydroxyurée à l'épreuve du temps pour SCD, mais jusqu'à ce qu'un autre et une meilleure option thérapeutique vient le long, nous devons faire de cet agent puissant et efficace à la disposition de plus d'enfants, les adolescents et les patients adultes atteints de SCD. Notes ↵ 1 Département d'hématologie, Hôpital St. Jude, Memphis TN Informations à fournir des divulgations de conflit d'intérêts: Les auteurs déclarent aucun intérêt financier concurrents. Off-label drogue: hydroxyurée pour les enfants souffrant d'anémie falciforme.