Vytorin 142

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DESCRIPTION VYTORIN contient ézétimibe, un inhibiteur sélectif de l'absorption intestinale du cholestérol et des phytostérols est associée, et la simvastatine, un 3-hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase. Le nom chimique de l'ézétimibe est le 1- (4-fluorophényl) -3 (R) -3- (4-fluorophényl) -3 (S) - hydroxypropyl - 4 (S) - (4-hydroxy-phényl) -2-azétidinone . La formule empirique est C 24 H 21 F 3 NO 2 et son poids moléculaire est de 409,4. L'ézétimibe est une poudre blanche cristalline, qui est librement à très soluble dans l'éthanol, le méthanol et l'acétone, et pratiquement insoluble dans l'eau. Sa formule développée est la suivante: la simvastatine, une lactone inactive, est hydrolyse en le composé (bêta) sous forme - hydroxyacid, qui est un inhibiteur de la HMG-CoA réductase. La simvastatine est l'acide butanoïque, 2,2-diméthyle, le 1,2,3,7,8,8a-hexahydro-3,7- diméthyl-8-2- (tétrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2H-pyran -2-yl) - éthyl-1-naphtalényle, 1 S - 1 (alpha), 3 (alpha), 7 (bêta), 8 (bêta) (2 S, 4 S) - 8a (bêta). La formule empirique de la simvastatine représente un groupe C 25 H 38 O 5 et son poids moléculaire est de 418,57. La simvastatine est un blanc à, non hygroscopique, de la poudre cristalline blanc cassé qui est pratiquement insoluble dans l'eau et librement soluble dans le chloroforme, le méthanol et l'éthanol. Sa formule structurelle est: VYTORIN est disponible pour une utilisation par voie orale sous forme de comprimés contenant 10 mg de l'ézétimibe et 10 mg de simvastatine (Vytorin 10/10), 20 mg de simvastatine (Vytorin 10/20), 40 mg de simvastatine (VYTORIN 10 / 40), ou 80 mg de simvastatine (VYTORIN 10/80). Chaque comprimé contient les ingrédients inactifs suivants: butylhydroxyanisole NF, le monohydrate d'acide citrique USP, de la croscarmellose sodique NF, hydroxypropylméthylcellulose USP, le lactose monohydraté NF, le stéarate de magnésium NF, de la cellulose microcristalline NF, et gallate de propyle, NF. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Contexte Des études cliniques ont démontré que les niveaux élevés de cholestérol total (total-C), de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL-C) et de l'apolipoprotéine B (Apo B), le constituant majeur de la protéine de LDL, favorisent l'athérosclérose humaine. En outre, une diminution du taux de cholestérol lié aux lipoprotéines de haute densité (HDL-C) sont associés au développement de l'athérosclérose. Des études épidémiologiques ont établi que la morbidité et la mortalité cardiovasculaires varient directement avec le niveau de C-total et de LDL-C et inversement avec le niveau de HDL-C. Comme LDL, le cholestérol enrichi lipoprotéines riches en triglycérides, y compris les lipoprotéines à très basse densité (VLDL), les lipoprotéines de densité intermédiaire (IDL), et les restes, peut aussi favoriser l'athérosclérose. L'effet indépendant de lever HDL-C ou en abaissant les triglycérides (TG) sur le risque de morbidité et de mortalité coronarienne et cardiovasculaire n'a pas été déterminée. Le mode d'action du cholestérol plasmatique provient de l'absorption intestinale et de la synthèse endogène. VYTORIN contient ézétimibe et de simvastatine, deux composés hypolipidémiants avec des mécanismes d'action complémentaires. VYTORIN réduit élevée au total-C, LDL-C, Apo B, TG, et non-HDL-C, et augmente le HDL-C par la double inhibition de l'absorption du cholestérol et de la synthèse. Ézétimibe réduit le taux de cholestérol dans le sang en inhibant l'absorption du cholestérol par l'intestin grêle. Dans une étude clinique de 2 semaines chez 18 patients hypercholestérolémiques, l'ézétimibe inhibe l'absorption intestinale du cholestérol de 54, par rapport au placebo. Ezetimibe n'a eu aucun effet cliniquement significatif sur les concentrations plasmatiques des vitamines liposolubles A, D et E et n'a pas porté atteinte surrénale la production d'hormones stéroïdes. Ézétimibe et localise semble agir à la bordure en brosse de l'intestin grêle et inhibe l'absorption du cholestérol, ce qui conduit à une diminution de la distribution du cholestérol intestinal au foie. Cela provoque une diminution des réserves de cholestérol hépatique et une augmentation de la clairance du cholestérol dans le sang ce mécanisme distinct est complémentaire à celle des inhibiteurs de HMG-CoA réductase (voir ÉTUDES CLINIQUES). Simvastatine réduit le cholestérol en inhibant la conversion de la HMG-CoA en mévalonate, une étape précoce dans la voie de biosynthèse du cholestérol. En outre, la simvastatine réduit VLDL et TG et augmente le HDL-C. Pharmacokinetics Absorption VYTORIN est bioéquivalent à l'ézétimibe et de simvastatine coadministered. Après administration orale, l'ézétimibe est absorbé et largement conjugué à un glucuronide phénolique pharmacologiquement actif (ézétimibe glucuronide). Effet des aliments sur l'absorption orale administration concomitante d'aliments (riche en graisses ou repas sans graisses) n'a eu aucun effet sur le degré d'absorption de l'ézétimibe administré sous forme de comprimés de 10 mg. La valeur C max de l'ézétimibe a été augmenté de 38 à la consommation de repas riches en matières grasses. Par rapport à l'état de jeûne, les profils plasmatiques des deux inhibiteurs actifs et totaux de l'HMG-CoA réductase ne sont pas affectés lorsque la simvastatine a été administré immédiatement avant un American Heart Association recommande un repas à faible teneur en matières grasses. Répartition ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide sont fortement liés (90) aux protéines plasmatiques humaines. Les deux simvastatine et son (beta) métabolite - hydroxyacid sont fortement liés (environ 95) aux protéines plasmatiques humaines. Lors de la simvastatine radiomarqué a été administré à des rats, la radioactivité dérivée de la simvastatine a traversé la barrière hémato-encéphalique. Métabolisme et Excrétion ézétimibe est principalement métabolisé dans le petit intestin et le foie par glycuronoconjugaison avec biliaire subséquente et l'excrétion rénale. le métabolisme oxydatif minimale a été observée chez toutes les espèces étudiées. Chez l'homme, l'ézétimibe est rapidement métabolisé à l'ézétimibe-glucuronide. Ézétimibe et de l'ézétimibe glucuronide sont les principaux composés médicamenteux dérivé détecté dans le plasma, constituant environ 10 à 20 et 80 à 90 de la quantité totale de médicament dans le plasma, respectivement. L'ézétimibe et l'ézétimibe-glucuronide sont éliminés lentement du plasma avec une demi-vie d'environ 22 heures pour les deux ézétimibe et de l'ézétimibe-glucuronide. profils de concentration plasmatique-temps présentent des pics multiples, ce qui suggère le recyclage entérohépatique. Après administration orale de 14 C-ézétimibe (20 mg) à des sujets humains, l'ézétimibe total (ézétimibe ézétimibe-glucuronide) représentait environ 93 de la radioactivité totale dans le plasma. Au bout de 48 heures, il n'y avait pas de niveaux détectables de la radioactivité dans le plasma. Environ 78 et 11 de la radioactivité administrée ont été récupérés dans les fèces et l'urine, respectivement, au cours d'une période de collecte de 10 jours. Ezetimibe était la principale composante dans les matières fécales et représentait 69 de la dose administrée, tandis que ézétimibe glucuronide était le principal composant dans l'urine et représentait 9 de la dose administrée. La simvastatine est une lactone qui est facilement hydrolyse in vivo en le composé (bêta) - hydroxyacid, un puissant inhibiteur de la HMG-CoA réductase. L'inhibition de la HMG-CoA réductase est une base pour un essai dans des études pharmacocinétiques de la (bêta) métabolites - hydroxyacid (inhibiteurs actifs) et, après hydrolyse de base, des inhibiteurs actifs ainsi latents (inhibiteurs totaux) dans le plasma après l'administration de la simvastatine. Les principaux métabolites actifs de la simvastatine présents dans le plasma humain sont le (beta) - hydroxyacid de simvastatine et son 6- hydroxy, 6-hydroxyméthyle, et les dérivés 6-exométhylène. Les concentrations plasmatiques de radioactivité totale (simvastatine plus 14 C-métabolites) a culminé à 4 heures et ont rapidement diminué à environ 10 du pic de 12 heures après l'administration. Simvastatin subit une importante extraction de premier passage dans le foie, son principal site d'action, suivie d'une excrétion des équivalents de médicament dans la bile. En conséquence de forte extraction hépatique de la simvastatine (estimée à 60 chez l'homme), la disponibilité du médicament dans la circulation générale est faible. Suite à une dose orale de 14 C marqué simvastatine chez l'homme, 13 de la dose a été excrétée dans l'urine et 60 dans les fèces. Ce dernier représente équivalents de médicament absorbés excrétés dans la bile, ainsi que tout médicament non absorbé. Dans une étude à dose unique chez neuf sujets sains, il a été estimé que moins de 5 d'une dose orale de simvastatine atteint la circulation générale comme inhibiteurs actifs. Populations particulières Patients gériatriques Dans une étude à doses multiples avec ézétimibe donné 10 mg une fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total sont environ 2 fois plus élevée dans les anciens (/ 65 ans) des sujets sains par rapport aux sujets plus jeunes. Dans une étude incluant 16 patients âgés entre 70 et 78 ans qui ont reçu 40 mg de simvastatine / jour, le niveau de l'HMG-CoA réductase plasmatique moyenne activité inhibitrice a été augmenté d'environ 45 par rapport à 18 patients entre 18-30 ans. Patients pédiatriques Dans une étude à doses multiples avec ézétimibe donné 10 mg une fois par jour pendant 7 jours, l'absorption et le métabolisme de l'ézétimibe sont similaires chez les adolescents (10 à 18 ans) et les adultes. Sur la base de l'ézétimibe total, il n'y a pas de différences pharmacocinétiques entre les adolescents et les adultes. Les données pharmacocinétiques dans la population pédiatrique de 10 ans ne sont pas disponibles. Sexe Dans une étude à doses multiples avec ézétimibe donné 10 mg une fois par jour pendant 10 jours, les concentrations plasmatiques de l'ézétimibe total était légèrement plus élevé (20) chez les femmes que chez les hommes. Race Basé sur une méta-analyse des études de pharmacocinétique à doses multiples, il n'y avait pas de différences pharmacocinétiques entre les Noirs et les Blancs. Il y avait trop peu de patients dans d'autres groupes raciaux ou ethniques pour permettre d'autres comparaisons pharmacocinétiques. Insuffisance hépatique Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe, l'exposition moyenne (basée sur l'aire sous la courbe AUC) à l'ézétimibe total augmente d'environ 1,7 fois chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh 5 à 6), par rapport aux sujets sains. Les valeurs moyennes de l'ASC pour l'ézétimibe total et l'ézétimibe ont augmenté d'environ 3 à 4 fois et 5 à 6 fois, respectivement, chez les patients atteints d'une forme modérée (Child-Pugh score 7 à 9) ou une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh 10 à 15). Dans un jour 14, étude à doses multiples (10 mg par jour) chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée, l'AUC moyenne de l'ézétimibe totale et l'ézétimibe a augmenté d'environ 4 fois par rapport aux sujets sains. Insuffisance rénale Après une dose unique de 10 mg d'ézétimibe chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (n8 moyenne CrCl / 30 mL / min / 1,73 m 2), l'ASC moyenne de l'ézétimibe total et l'ézétimibe a augmenté d'environ 1,5 fois, comparativement aux sujets sains (n9). Les études pharmacocinétiques avec une autre statine ayant une principale voie similaire d'élimination à celui de la simvastatine ont suggéré que, pour un niveau de dose donnée plus élevée exposition systémique peut être réalisée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (telle que mesurée par la clairance de la créatinine). Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lorsque l'ézétimibe a été coadministré avec la simvastatine. pharmacocinétiques Des études spécifiques d'interactions médicamenteuses avec VYTORIN n'a été réalisée. Cytochrome P450: Ezetimibe n'a eu aucun effet significatif sur une série de médicaments de sonde (caféine, dextrométhorphane, tolbutamide et IV midazolam) connus pour être métabolisé par le cytochrome P450 (1A2, 2D6, 2C8 / 9 et 3A4) dans une étude de cocktail de douze santé les mâles adultes. Ceci indique que l'ézétimibe est ni un inhibiteur ni un inducteur de ces isoenzymes du cytochrome P450, et il est peu probable que l'ézétimibe aura une incidence sur le métabolisme des médicaments qui sont métabolisés par ces enzymes. Dans une étude de 12 volontaires en bonne santé, la simvastatine à la dose de 80 mg n'a eu aucun effet sur le métabolisme de la sonde cytochrome P450 isoforme 3A4 (CYP3A4) substrats midazolam et l'érythromycine. Cela indique que la simvastatine est pas un inhibiteur du CYP3A4, et, par conséquent, ne devrait pas affecter les niveaux plasmatiques d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4. La simvastatine est un substrat du CYP3A4. Les inhibiteurs puissants du CYP3A4 peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de l'HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice et augmenter le risque de myopathie. (Voir MISES EN GARDE Myopathie / rhabdomyolyse et PRÉCAUTIONS Interactions médicamenteuses...) Antiacides: Dans une étude de douze adultes en bonne santé, une seule dose d'antiacide (Supralox 20 ml) l'administration n'a eu aucun effet significatif sur la biodisponibilité orale de l'ézétimibe total, ézétimibe-glucuronide ou ézétimibe sur la base de valeurs de l'ASC. La valeur C max de l'ézétimibe total a diminué de 30. cholestyramine: Dans une étude de quarante hypercholestérolémiques sains (LDL-C / 130 mg / dL) sujets adultes, cholestyramine concomitante (4 g deux fois par jour) l'administration a diminué l'ASC moyenne de l'ézétimibe total et ézétimibe environ 55 et 80, respectivement. Cyclosporine: Dans une étude de huit patients transplantés rénaux ayant une fonction rénale modérément altérée ou normale (clairance de la créatinine de 50 mL / min), des doses stables de cyclosporine (75 à 150 mg deux fois par jour) a augmenté les valeurs max moyennes AUC et C de ézétimibe total 3,4 fois (intervalle 2.3- à 7,9 fois) et 3,9 fois (allant de 3,0 à 4,4 fois), respectivement, par rapport à une population témoin sain historique (n17). Dans une autre étude, un patient de transplantation rénale avec insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine de 13,2 mL / min / 1,73 m 2) qui recevait plusieurs médicaments, y compris la cyclosporine, a démontré une 12 fois plus grande exposition à l'ézétimibe total par rapport aux sujets sains. Dans une étude croisée à deux périodes dans douze sujets sains, l'administration quotidienne de 20 mg d'ézétimibe pendant 8 jours avec une dose unique de 100 mg de cyclosporine au jour 7 a entraîné une augmentation moyenne 15 cyclosporine AUC (plage 10 diminution de 51 augmentation) par rapport à une dose unique de 100 mg de cyclosporine seule (voir PRÉCAUTIONS. Interactions médicamenteuses). Fénofibrate: Dans une étude de trente-deux hypercholestérolémiques sains (LDL-C / 130 mg / dL) sujets adultes, le fénofibrate concomitante (200 mg une fois par jour) l'administration a augmenté la Cmax et l'ASC de l'ézétimibe total environ 64 et 48, respectivement . Pharmacokinetics de fénofibrate n'a pas été significativement affectés par l'ézétimibe (10 mg une fois par jour). Gemfibrozil: Dans une étude de douze hommes adultes sains, l'administration concomitante de gemfibrozil (600 mg deux fois par jour) a augmenté de manière significative la biodisponibilité orale de l'ézétimibe total par un facteur de 1,7. Ezetimibe (10 mg une fois par jour) n'a pas affecté significativement la biodisponibilité du gemfibrozil. Jus de pamplemousse: Le jus de pamplemousse contient un ou plusieurs composants qui inhibent le CYP3A4 et peuvent augmenter les concentrations plasmatiques des médicaments métabolisés par le CYP3A4. Dans une étude 1. 10 sujets ont consommé 200 mL de double concentration du jus de pamplemousse (une boîte de concentré congelé dilué avec un plutôt que 3 bidons d'eau) trois fois par jour pendant 2 jours et un 200 mL double concentration du jus de pamplemousse supplémentaires ainsi , et 30 et 90 minutes après, une dose unique de 60 mg de simvastatine le troisième jour. Ce schéma de jus de pamplemousse a donné lieu à une augmentation moyenne de la concentration (telle que mesurée par l'aire sous la courbe concentration-temps) d'une activité d'inhibition HMG-CoA réductase active et totale mesurée en utilisant un test d'inhibition de radioenzyme avant (pour des inhibiteurs actifs) et après (pour les inhibiteurs totaux) hydrolyse basique de 2,4 fois et 3,6 fois, respectivement, et de la simvastatine et de son (beta) métabolite - hydroxyacid mesurée en utilisant un dosage chimique - chromatographie liquide / spectrométrie de masse tandem de 16 fois et 7 fois , respectivement. Dans une deuxième étude, 16 sujets ont consommé un verre de 8 onces d'une seule force du jus de pamplemousse (une boîte de concentré congelé dilué avec 3 bidons d'eau) avec petit déjeuner pour 3 jours consécutifs et une dose unique de 20 mg de simvastatine dans la soirée du troisième jour. Ce schéma de jus de pamplemousse a entraîné une augmentation moyenne de la concentration plasmatique (telle que mesurée par l'aire sous la courbe concentration-temps) de matière active et totale de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice en utilisant une enzyme inhibition dosage validé différent de celui utilisé dans la première 1 étude, à la fois avant (pour les inhibiteurs actifs) et après (pour les inhibiteurs totaux) hydrolyse basique de 1,13 fois et 1,18 fois, respectivement, et de la simvastatine et de son (beta) métabolite - hydroxyacid mesurée en utilisant un dosage chimique - chromatographie liquide / spectrométrie de masse tandem de 1,88 fois et 1,31 fois, respectivement. L'effet des quantités de jus de pamplemousse entre ceux qui sont utilisés dans ces deux études sur la pharmacocinétique de la simvastatine n'a pas été étudié. 1 Lilja JJ, Kivisto KT, Neuvonen PJ. Clin Pharmacol Ther 199864 (5): 477-83. PHARMACOLOGIE ANIMALE L'effet hypocholestérolémiant de l'ézétimibe a été évaluée chez des singes de cholestérol nourris rhésus, des chiens, des rats et des souris modèles de métabolisme du cholestérol humain. Ézétimibe se révèle avoir une valeur de ED 50 de 0,5 microg / kg / jour pour inhiber l'élévation du taux de cholestérol plasmatique chez le singe. Les ED 50 valeurs chez les chiens, les rats et les souris étaient 7, 30, et 700 micro g / kg / jour, respectivement. Ces résultats sont cohérents avec l'ézétimibe étant un inhibiteur d'absorption du cholestérol puissant. Dans un modèle de rat, où le glucuronide d'ézétimibe (ézétimibe glucuronide) a été administré par voie intraduodénale, le métabolite est aussi puissant que l'ézétimibe dans l'inhibition de l'absorption du cholestérol, ce qui suggère que le métabolite glucuronide a une activité similaire à la molécule mère. Dans les études 1 mois chez les chiens donnés ézétimibe (0,03 à 300 mg / kg / jour), la concentration de cholestérol dans la vésicule biliaire a augmenté de 2 à 4 fois. Cependant, une dose de 300 mg / kg / jour administrée à des chiens pendant un an n'a pas abouti à la formation de calculs biliaires ou d'autres effets hépatobiliaires indésirables. Dans une étude de 14 jours chez les souris données ézétimibe (0,3 à 5 mg / kg / jour) et nourris d'une faible teneur en gras ou d'un régime riche en cholestérol, la concentration de cholestérol dans la bile vésiculaire était soit affectée ou réduite à des niveaux normaux, respectivement. Une série d'études pré-cliniques aiguës a été réalisée afin de déterminer la sélectivité de l'ézétimibe pour inhiber l'absorption du cholestérol. L'ezetimibe inhibe l'absorption du 14C-cholestérol, sans effet sur l'absorption des triglycérides, des acides gras, des acides biliaires, la progestérone, l'oestradiol d'éthyle, ou les vitamines liposolubles A et D. 4 à des études de toxicité de 12 semaines chez la souris , l'ézétimibe n'a pas induit le cytochrome P450 enzymes métabolisant les médicaments. Les études de toxicité, une interaction pharmacocinétique d'ézétimibe avec des inhibiteurs de la HMG-CoA reductase (les parents ou de leurs métabolites actifs d'hydroxy-acides) a été observée chez des rats, des chiens et des lapins. ETUDES CLINIQUES primaire Hypercholestérolémie VYTORIN réduit au total-C, LDL-C, Apo B, TG, et non-HDL-C, et augmente le HDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie. Maximal à la réponse presque maximale est généralement obtenue dans les 2 semaines et maintenue pendant la thérapie chronique. VYTORIN est efficace chez les hommes et les femmes souffrant d'hypercholestérolémie. L'expérience chez les non-Caucasiens est limitée et ne permet pas une estimation précise de l'ampleur des effets de VYTORIN. Dans une étude multicentrique, en double aveugle, de 12 semaines d'essai contrôlé par placebo, 1528 patients hypercholestérolémiques ont été randomisés à l'un des dix groupes de traitement: placebo, l'ézétimibe (10 mg), la simvastatine (10 mg, 20 mg, 40 mg ou 80 mg), ou VYTORIN (10/10, 10/20, 10/40 ou 10/80). Lorsque les patients recevant VYTORIN ont été comparés à ceux recevant toutes les doses de simvastatine, VYTORIN réduit de façon significative au total-C, LDL-C, Apo B, TG, et non-HDL-C. Les effets de VYTORIN sur HDL-C étaient semblables aux effets observés avec la simvastatine. Une analyse plus poussée a montré VYTORIN augmenté de manière significative le HDL-C par rapport au placebo. (Voir le tableau 1.) La réponse du lipide à VYTORIN était similaire chez les patients ayant des taux de TG supérieur ou inférieur à 200 mg / dl. Voir tableau ci-dessous Tableau 1 Réponse à VYTORIN chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (moyenne un changement de non traitée de base b) Traitement (dose quotidienne) Dans une étude multicentrique, en double aveugle, de 24 semaines, l'étude de titration forcée, 788 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire, qui n'a pas atteint son objectif NCEP ATP III cible de LDL-C, ont été randomisés pour recevoir ézétimibe coadministré et équivalente simvastatine à VYTORIN (10/10 et 10/20) ou 10 mg d'atorvastatine. Pour les trois groupes de traitement, la dose de la statine a été ajustée à intervalles de 6 semaines à 80 mg. A chaque comparaison pré-spécifiée dose, VYTORIN réduit le LDL-C à un degré plus élevé que l'atorvastatine (voir le tableau 3). Tableau 3 Réponse à VYTORIN et atorvastatine chez les patients atteints d'hypercholestérolémie primaire (moyenne un changement de base non traitée b) g de données mises en commun pour les doses ordinaires de VYTORIN aux semaines 18 et 24. Dans une étude multicentrique, en double aveugle, de 24 semaines d'essai, 214 patients avec le diabète sucré de type 2 traités par thiazolidinediones (rosiglitazone ou pioglitazone) pour un minimum de 3 mois et la simvastatine 20 mg pour un minimum de 6 semaines, ont été randomisés pour recevoir soit 40 mg de simvastatine ou les ingrédients actifs coadministered équivalents à VYTORIN 10/20. Les niveaux médians LDL-C et HbA1c à l'inclusion était de 89 mg / dL et 7,1, respectivement. VYTORIN 10/20 était significativement plus efficace que le doublement de la dose de simvastatine à 40 mg. La médiane pour cent des changements de base pour VYTORIN vs simvastatine étaient: LDL-C -25 et -5 C-total -16 et -5 Apo B -19 et -5 et non-HDL-C -23 et -5. Les résultats pour le HDL-C et TG entre les deux groupes de traitement ne sont pas significativement différents. Dans deux multicentrique, en double aveugle, études de 12 semaines contrôlées contre placebo chez 1719 patients atteints d'hypercholestérolémie primaire, ézétimibe significativement réduit au total-C (-13), LDL-C (-19), Apo B (-14), et TG (-8) et une augmentation du HDL-C (3) par rapport au placebo. Réduction du taux de LDL-C était constante dans l'âge, le sexe, et la ligne de base de LDL-C. Dans deux grands essais cliniques contrôlés versus placebo, l'étude scandinave Simvastatin Survival (N4,444 Les patients) et la Heart Protection Study (N20,536 patients), les effets du traitement par la simvastatine ont été évaluées chez des patients à haut risque d'événements coronariens parce que d'exister maladie coronarienne, le diabète, la maladie de vaisseau périphérique, antécédents d'AVC ou d'une autre maladie cérébrovasculaire. Simvastatine a été prouvé pour réduire: le risque de mortalité totale par la réduction des décès coronariens le risque d'infarctus du myocarde non mortel et accident vasculaire cérébral et la nécessité de procédures de revascularisation coronaire et non-coronariens. Aucun avantage supplémentaire de VYTORIN sur la morbidité et la mortalité cardiovasculaires au-delà de celle démontrée pour la simvastatine a été établie. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) Un double aveugle, randomisée, de 12 semaines étude a été réalisée chez les patients ayant un diagnostic clinique et / ou génotypique de HFHo. Les données ont été analysées à partir d'un sous-groupe de patients (n14) recevant 40 mg de simvastatine à l'inclusion. L'augmentation de la dose de simvastatine de 40 à 80 mg (N5) a produit une réduction du taux de LDL-C de la 13 ligne de base sur 40 mg de simvastatine. Coadministered ézétimibe et de simvastatine équivalent à VYTORIN (10/40 et 10/80 rassemblées, n9), a produit une réduction de LDL-C de 23 à partir de la ligne de base sur la simvastatine 40 mg. Chez les patients coadministered ézétimibe et de simvastatine équivalent à VYTORIN (10/80, n5), une réduction de LDL-C de 29 ligne de base sur simvastatine 40 mg a été produit. INDICATIONS ET USAGE primaire Hypercholestérolémie VYTORIN est indiqué comme traitement adjuvant au régime pour la réduction de l'élévation totale-C, LDL-C, Apo B, TG, et non-HDL-C, et d'augmenter le HDL-C chez les patients atteints primaire (hétérozygote familial familial et non) l'hypercholestérolémie ou de l'hyperlipidémie mixte. Hypercholestérolémie familiale homozygote (HFHo) VYTORIN est indiqué pour la réduction de l'élévation totale-C et de LDL-C chez les patients atteints d'hypercholestérolémie familiale homozygote, en complément d'autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) ou si de tels traitements ne sont pas disponibles. La thérapie avec des agents de lipides altérant devrait être une composante de multiples intervention des facteurs de risque chez les personnes à risque accru de maladie vasculaire athéroscléreuse en raison de l'hypercholestérolémie. agents modifiant les lipides doivent être utilisés en plus d'un régime alimentaire approprié (y compris la restriction des graisses saturées et en cholestérol) et lorsque la réponse au régime alimentaire et d'autres mesures non pharmacologiques est inadéquate. (Voir NCEP Adult Treatment Panel (Directives ATP) III, qui sont résumées dans le tableau 4.) Tableau 4 Résumé des NCEP ATP III Directives / 190 (160-189: LDL-médicament en option) un thérapeutiques changements de style de vie comprennent: 1) des changements alimentaires: consommation réduite de graisses saturées (200 mg par jour) et LDL améliorant l'abaissement avec stanols végétaux / stérols (2 g / j) et l'augmentation de viscosité fibres (soluble) (10-25 g / j), 2) la réduction de poids, et 3 ) augmentation de l'activité physique. b équivalents de risque de coronaropathie comprennent: le diabète, facteurs de risque multiples qui confèrent un risque de 10 ans pour CHD 20, et d'autres formes cliniques de la maladie athéroscléreuse (maladie artérielle périphérique, anévrisme de l'aorte abdominale et les maladies de l'artère carotide symptomatique). c L'évaluation des risques pour déterminer le risque de 10 ans pour le développement de CHD est effectuée en utilisant le risque notation Framingham. Se reporter à la JAMA, 16 mai 2001 285 (19): 2486-2497, ou le site Web NCEP (http://www. nhlbi. nih. gov) pour plus de détails. d Certaines autorités recommandent l'utilisation de médicaments de LDL-abaissant dans cette catégorie si un taux de cholestérol LDL de 100 mg / dL ne peut être atteint par des changements de style de vie thérapeutiques. D'autres préfèrent l'utilisation de médicaments qui modifient principalement de triglycérides et de HDL, par exemple acide ou fibrate nicotinique. Le jugement clinique peut également demander le report de la thérapie médicamenteuse dans cette sous-catégorie. les facteurs de risque e majeurs (exclusifs du cholestérol LDL) qui modifient les objectifs de LDL comprennent le tabagisme, l'hypertension artérielle (BP sa présence élimine un facteur de risque du nombre total. f Presque toutes les personnes avec 0-1 facteur de risque ont un risque de 10 ans ainsi, l'évaluation des risques de 10 ans chez les personnes avec 0-1 facteur de risque est pas nécessaire. Avant le début du traitement avec VYTORIN, causes secondaires pour la dyslipidémie (ie le diabète, l'hypothyroïdie, une maladie du foie obstructive, insuffisance rénale chronique, et les médicaments qui augmentent le LDL-C et diminuer HDL-C progestatifs, les stéroïdes anabolisants et corticoïdes), devraient être exclus ou, le cas échéant, traiter. Un profil lipidique doit être effectuée pour mesurer au total-C, LDL-C, HDL-C TG. pour les niveaux de TG 4,5 mmol / L), les concentrations de LDL-C devraient être déterminés par ultracentrifugation. Au moment de l'hospitalisation pour un événement coronarien aigu, les mesures lipidiques doivent être prises lors de l'admission ou dans les 24 heures. Ces valeurs peuvent guider le médecin au début du traitement de LDL-avant ou à la sortie. CONTRE-INDICATIONS Hypersensibilité à tout composant de ce médicament. maladie du foie active ou les élévations persistantes inexpliquées des transaminases sériques (voir MISES EN GARDE. Enzymes hépatiques). Grossesse et allaitement. Atherosclerosis est un processus chronique et l'arrêt des médicaments hypolipémiants pendant la grossesse devrait avoir peu d'impact sur le résultat du traitement à long terme de l'hypercholestérolémie primaire. En outre, le cholestérol et d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol sont des composants essentiels pour le développement du foetus, y compris la synthèse des stéroïdes et des membranes cellulaires. En raison de la capacité des inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase tels que la simvastatine pour diminuer la synthèse du cholestérol et, éventuellement, d'autres produits de la voie de biosynthèse du cholestérol, VYTORIN est contre-indiquée pendant la grossesse et chez les mères allaitantes. VYTORIN devrait être administré aux femmes en âge de procréer que si les patients sont très peu susceptibles de concevoir. Si le patient devient enceinte en prenant ce médicament, VYTORIN doit être arrêté immédiatement et le patient doit être informée du danger potentiel pour le fœtus (voir des PRÉCAUTIONS. Grossesse). AVERTISSEMENTS Myopathie / rhabdomyolyse Dans les essais cliniques, il n'y avait pas d'excès de myopathie ou de rhabdomyolyse associée à l'ézétimibe par rapport au bras de contrôle concerné (inhibiteur de placebo ou de l'HMG-CoA réductase seul). Cependant, la myopathie et de rhabdomyolyse sont connus des réactions indésirables aux inhibiteurs de la HMG-CoA réductase et d'autres médicaments hypolipémiants. Dans les essais cliniques, l'incidence de la CK 10 X la limite supérieure de la normale LSN était de 0,2 pour VYTORIN. (Voir des PRÉCAUTIONS. Skeletal Muscle.) Simvastatine, comme les autres inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, provoque parfois des atteintes musculaires se manifeste par des douleurs musculaires, sensibilité ou faiblesse avec de la créatine kinase supérieur à 10 x LSN. Myopathie prend parfois la forme d'une rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë secondaire à la myoglobinurie, et les décès rares ont eu lieu. Le risque de myopathie est augmenté par des niveaux élevés de HMG-CoA reductase l'activité inhibitrice dans le plasma. Parce que VYTORIN contient simvastatine, le risque de myopathie / rhabdomyolyse est augmenté par l'utilisation concomitante de VYTORIN avec les éléments suivants: les inhibiteurs puissants du CYP3A4: ciclosporine, l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone, ou de grandes quantités de pamplemousse jus (0,061). Le risque de myopathie / rhabdomyolyse est liée à la dose de simvastatine. L'incidence dans les essais cliniques, dans lesquels les patients ont été soigneusement surveillés et certains médicaments en interaction ont été exclus, a été d'environ 0,02 à 20 mg, 0,07 à 40 mg et 0,3 à 80 mg. Utilisation de VYTORIN en concomitance avec l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, la télithromycine, les inhibiteurs de protéase du VIH, la néfazodone, ou de grandes quantités de jus de pamplemousse (1 quart de jour) doit être évitée. Si le traitement par l'itraconazole, le kétoconazole, l'érythromycine, la clarithromycine ou la télithromycine est inévitable, le traitement par VYTORIN devrait être suspendue pendant la durée du traitement. L'utilisation concomitante avec d'autres médicaments étiquetés comme ayant un effet inhibiteur puissant du CYP3A4 à des doses thérapeutiques doit être évitée à moins que les avantages de la thérapie combinée l'emportent sur le risque accru. Il y a un risque accru de myopathie quand simvastatin est utilisé en association avec le gemfibrozil ou d'autres fibrates la sécurité et l'efficacité de l'ézétimibe administré avec des fibrates n'a pas été établie. Par conséquent, l'utilisation concomitante de fibrates VYTORIN et doit être évitée. (Voir PRÉCAUTIONS. Interactions médicamenteuses. Autres interactions médicamenteuses. Fibrates.) Il faut être prudent lors de la prescription de doses hypolipémiants (/ 1 g / jour) de niacine avec VYTORIN, niacine peut provoquer des myopathies lorsqu'il est administré seul. L'avantage de modifications dans les taux de lipides par l'utilisation combinée de VYTORIN avec la niacine doit être soigneusement pesé contre les risques potentiels de cette association médicamenteuse. La dose de VYTORIN ne doit pas dépasser 10/10 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant par la ciclosporine ou le danazol. Les avantages de l'utilisation de VYTORIN chez les patients recevant cyclosporine ou danazol doivent être soigneusement pesés contre les risques de ces combinaisons. (Voir PRÉCAUTIONS. Interactions médicamenteuses. Autres interactions médicamenteuses. Cyclosporine.) La dose de VYTORIN ne doit pas dépasser 10/20 mg par jour chez les patients recevant un traitement concomitant avec l'amiodarone ou du vérapamil. L'utilisation combinée de VYTORIN à des doses supérieures à 10/20 mg par jour avec de l'amiodarone ou du vérapamil doit être évitée sauf si le bénéfice clinique est susceptible de l'emporter sur le risque accru de myopathie. Tous les patients débutant un traitement par VYTORIN, ou dont la dose de VYTORIN est augmentée, doivent être informés du risque de myopathie et dit de signaler rapidement toute douleur musculaire inexpliquée, sensibilité ou faiblesse. la thérapie VYTORIN doit être interrompu immédiatement si la myopathie est diagnostiquée ou soupçonnée. La présence de ces symptômes, et / ou un niveau de CK 10 fois la LSN indique Myopathie. Dans la plupart des cas, lorsque les patients ont été rapidement interrompu le traitement simvastatine, les symptômes musculaires et CK augmente résolus. déterminations CK périodiques peuvent être considérés comme chez les patients débutant un traitement par VYTORIN ou dont la dose est augmentée, mais rien ne garantit que cette surveillance permettra d'éviter la myopathie. et PHARMACOLOGIE CLINIQUE. Interactions médicamenteuses. Une fois le temps de prothrombine stable a été documenté, le temps de prothrombine peut être contrôlé à intervalles habituellement recommandés pour les patients sous anticoagulants coumariniques. simvastatine n'a pas été associé à des saignements ou des changements dans le temps de prothrombine chez les patients ne prenant pas d'anticoagulants. La pertinence clinique de cette observation est incertaine. La pharmacocinétique des énantiomères de propranolol ne sont pas affectés. Après l'initiation ou le titrage de VYTORIN, les taux de lipides peuvent être analysés au bout de 2 semaines ou plus et la posologie ajustée, si nécessaire. VYTORIN devrait être utilisé comme complément à d'autres traitements hypolipémiants (par exemple aphérèse des LDL) chez ces patients ou si de tels traitements ne sont pas disponibles. Voir USP pièce à température contrôlée. Conserver le récipient bien fermé. Voir USP pièce à température contrôlée. Ces renseignements ne prennent pas l'endroit de parler avec votre médecin de votre condition médicale ou votre traitement. Cela ne veut pas une liste complète des effets secondaires. Pour une liste complète, demandez à votre médecin ou votre pharmacien. Il peut leur faire du mal.